G-CSF在生殖領域

的專家共識解讀

目

錄 CONTENTS

G-CSF在生殖領域的臨床應用

G-CSF用藥的安全性評價

G-CSF在用藥前檢查、監(jiān)測和方法

1

2

3

4 G-CSF的不良反應及處理

G-CSF在薄型子宮內膜患者的應用

子宮內膜厚度影響妊娠結局

? 子宮內膜過薄會導致妊娠率降低，適當?shù)淖訉m內膜厚度和形態(tài)對成功妊娠至關重要。

? “薄型”和“正?！弊訉m內膜的界限目前仍存在爭議，部分學者將薄型子宮內膜定義

為在排卵日、新鮮體外受精（IVF）周期中絨毛膜促性腺激素（hCG）注射日或凍融

胚胎移植（FET）周期中孕酮開始日測量的子宮內膜厚度<7mm或8mm。

薄型子宮內膜的治療方法

? G-CSF

? 西地那非

? 已酮可可堿

? 維生素E

? 左旋精氨酸

? 富含血小板血漿

新型治療方案

? 雌激素

? 阿司匹林

? 中藥

常規(guī)治療方案

G-CSF治療薄型子宮內膜的基礎研究

G-CSF可提升子宮內膜中血管內皮生長因子(VEGF)的表達量，可增加整合素αvβ3和白血病

抑制因子(LIF)表達，亦可通過對滋養(yǎng)層和蛻膜局部的免疫調節(jié)促進母胎界面的免疫耐受，

進而影響子宮內膜血管重塑、改善子宮內膜血流和厚度。

薄型內膜+GCSF 薄型內膜+鹽水 P值

纖連蛋白 0.79 0.71 0.71

血管內皮生

長因子受體

（VEGFR2）

3.11 1.84 0.0011

生殖細胞核

抗原

（PCNA）

10.56±4.25 2.31±2.01 P＜0.01

脫氧核苷酸

末端轉移酶

（TUNEL）

16.97±4.42 28.50±7.92 P＜0.01

G-CSF治療薄型子宮內膜的臨床研究

G-CSF治療薄型子宮內膜的臨床研究體外受精的薄型子宮內膜患者，無論是新鮮胚胎移植還是

凍融胚胎移植，采用G-CSF宮腔灌注可增加子宮內膜厚度，改善子宮內膜下血流狀況，提高臨

床妊娠率。

對于復發(fā)性流產（RSA）的患者，采用宮腔灌注G-CSF也可改善子宮內膜容受性，降低流產率。

專家意見和推薦

薄型子宮內膜宮腔灌注G-CSF的適用人群：

經(jīng)過個體化的綜合病因篩查與分析，對于常規(guī)雌激素、阿司匹林和

中藥治療無效的薄型子宮內膜患者，可以嘗試宮腔灌注G-CSF改善

子宮內膜容受性。

專家意見和推薦

不同助孕、移植方式患者宮腔灌注G-CSF的臨床應用建議：

? 擬行新鮮周期胚胎移植患者可于hCG日進行宮腔灌注G-CSF300ug。

? 擬行凍融胚胎移植且采用激素替代治療準備內膜患者，可于月經(jīng)第8天、11天、

13天宮腔灌注G-CSF，每次300ug。

? 擬自然受孕的薄型子宮內膜患者，可于圍排卵期(排卵前2天、前1天排卵當天)

連續(xù)3天進行G-CSF宮腔灌注治療，連續(xù)治療2個月經(jīng)周期或月經(jīng)干凈后2~3天

開始宮腔灌注G-CSF，每次300ug，隔2~3天灌注1次，共3~4次。

G-CSF在RIF患者的應用

反復種植失敗定義 (RIF)

? 反復種植失敗的精準定義尚未達成共識，一

般定義為:

? 年齡<40歲

? 連續(xù)3次及以上鮮胚或凍胚移植

? 至少移植4個優(yōu)質胚胎

? 未獲得臨床妊娠

? 經(jīng)過遺傳、內分泌、感染、免疫、男性等因

素全面篩查后仍病因不清楚及相應常規(guī)治療

后效果不佳的反復種植失敗被稱為不明原因

RIF。

RIF的病因復雜，母體因素占RIF病因的2/3

? 生殖器官病變

? 子宮內膜容受性不良

? 血栓性疾病

? 自身免疫性疾病

? …………

? 染色體異常

? 透明帶硬化

? 胚胎培養(yǎng)環(huán)境

? 移植技術不佳

? …………

母體因素(占2/3） 胚胎因素(占1/3）

RIF的病因

針對RIF的母體因素涌現(xiàn)出多種新型治療方案

絨毛膜促

性腺激素

（HCG）

糾正子宮

解剖異常

宮縮抑制

劑

免疫治療

子宮內膜

搔刮術

自體新鮮外

周血單核細

胞

抗凝劑 G-CSF

G-CSF治療RIF的臨床研究

多項研究提示，在不明原因RIF治療中，采用宮腔灌注和皮下注射G-CSF，無論是在

新鮮胚胎移植周期或冷凍胚胎移植周期，均可提升化學妊娠率、種植率和臨床妊娠率，

且未有相關不良事件報道。

專家意見和推薦

G-CSF治療RIF的適用人群：

經(jīng)過個體化的綜合病因篩查與分析，推薦G-CSF作為嘗試治療不明

原因RIF的可選擇方法

專家意見和推薦

G-CSF治療URIF的臨床應用建議：

? 擬行新鮮周期胚胎移植患者可于hCG日實施宮腔灌注G-CSF300ug隨后取卵

日開始每日或隔日皮下注射G-CSF100-200ug (2-4ug/kg/次)，至取卵后15

天或至胚胎發(fā)育正常時停藥。

? 擬行冷凍胚胎移植方案患者可于移植后當天皮下注射G-CSF100-200ug(2-

4ug/kg/次)，每日或隔日1次，至胚胎發(fā)育正常時停藥。

G-CSF在RSA患者的應用

復發(fā)性流產的定義 (RSA)

國內外對于復發(fā)性流產的定義尚未統(tǒng)一：

? 2011年英國皇家婦產科協(xié)會(RCOG):與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上并于

妊娠24周前的胎兒丟失，包括生化妊娠，并強調流產連續(xù)性。

? 2012年美國生殖醫(yī)學會(ARSM):2次或2次以上的繼續(xù)妊娠失敗，明確排除生化

妊娠未強調流產的連續(xù)性及流產的孕周。

? 2017年歐洲人類生殖與胚胎學會(ESHRE):連續(xù)發(fā)生2次及以上妊娠24周前的胎

兒丟失，強調了流產的連續(xù)性。

? 復發(fā)性流產診治專家共識 (2022) : 建議將與同一配偶連續(xù)發(fā)生2次及以上在妊娠

28周之前的妊娠丟失定義為RSA，包括生化妊娠。

RSA病因復雜多樣，約50%RPL病因不明

? RSA的病因主要包括: 染色體或基因異常、解剖結構異常、自身免疫性疾病、血栓前狀態(tài)、

內分泌因素、感染因素、男方因素以及環(huán)境心理因素等。

? 約50%RSA的具體原因及發(fā)病機制不明，排除以上因素的RSA稱為不明原因復發(fā)性流產

(RSA)。

環(huán)境心

理因素

染色體

或基因

異常

解剖結

構異常

自身免

疫性疾

病

血栓前狀態(tài) 內分泌

因素

感染因

素

男方因

素

RSA病因

先

天

性

獲

得

性

遺

傳

性

獲

得

性

不明原因復發(fā)性流產(RSA)被認為與同種免疫密切相關，又被稱為同種免疫型復發(fā)性流產。

子宮畸形

（雙角子宮、

單角子宮、

弓形子宮）

宮腔粘連、

子宮肌瘤

等疾病

糖尿病、腎病、

高血壓等疾病

隨著診斷技術的提升，RSA比例逐步下降

? 一項對1676例日本RSA患者進行的分析發(fā)現(xiàn)，在未進行胚胎染色體檢測情況下，

69%RSA患者沒有明確病因，而進行胚胎染色體檢測后，RSA發(fā)病率下降至25%。

針對RIF的母體因素涌現(xiàn)出多種新型治療方案

靜脈注射

免疫球蛋

白

淋巴細胞

免疫治療

羥氯喹

環(huán)孢素

腫瘤壞死因

子α拮抗劑

G-CSF

G-CSF治療RSA的基礎研究

? G-CSF通過激活滋養(yǎng)層細胞的侵襲能力，促進滋養(yǎng)層細胞生長和胚胎著床。

? G-CSF通過調節(jié)妊娠免疫，幫助妊娠維持。

G-CSF治療RSA的臨床研究

G-CSF治療可提升妊娠率和活產率，降低流產率，不良反應輕微可耐受。

專家意見和推薦

G-CSF治療RSA的適用人群：

經(jīng)過個體化的綜合病因篩查與分析，推薦G-CSF作為嘗試治療RSA

的可選擇方法，但不推薦G-CSF作為未進行全面病因篩查的RSA的

常規(guī)治療方法。

專家意見和推薦

G-CSF治療RSA的臨床應用建議：

從排卵日或胚胎移植日開始每日或隔日皮下注射G-CSF100-200ug(2-

4ug/kg/次)，至月經(jīng)來潮或確認妊娠后第7-8周陰道超聲檢查見到胎心時

酌情停藥。

G-CSF在hCG上升緩慢、胎發(fā)育遲緩患者的應用

初始hCG水平可預測妊娠結局

? 在一定范圍內，初始hCG值越高，上升速度越快，活產可能性越高。

? 排卵后12天和14天初始β-hCG值和翻倍情況對妊娠結局的預測價值更高。

排卵后12天βhCG(mIU/mL) <30.2 <30.2 ≥30.2 ≥30.2 <31.5 <31.5 ≥31.5 ≥31.5

排卵后12天14天β-hCG翻

倍量

<2.85 ≥2.85 <2.56 ≥2.56 <2.51 ≥2.51 <2.38 ≥2.38

臨床妊率 (%) 28.2 65.8 85.8 97.8 26.3 69.1 69.0 96.7

hCG動態(tài)上升情況預測妊娠結局

最早的研究報道，妊娠女性2天內hCG上升率至少為66%，隨后擴大樣本研究提示早

孕期出現(xiàn)疼痛和或出血的女性，2天內hCG的上升速率至少為53%，否則預示不良妊

娠。1天上升的中位數(shù)為50%，2天上升的中位數(shù)為124%。

G-CSF治療hCG上升緩慢、胚胎發(fā)育遲緩的機制

促進滋養(yǎng)細胞 調節(jié)妊娠免疫

的活性

調節(jié)子宮內膜

容受性

調節(jié)子宮內膜血管

重塑局部免疫及細

胞粘附系統(tǒng)。

刺激滋養(yǎng)細胞增殖并

抑制其凋亡，促進滋

養(yǎng)層細胞系的遷移、

侵襲。

降低T細胞的反應性，

并促進Th細胞向Th2

亞型極化，促進Treg

等多種負向免疫細胞

活性，參與母體對胚

胎免疫耐受的調節(jié)。

G-CSF治療hCG上升緩慢的臨床研究

? RSA患者經(jīng)G-CSF治療后，hCG水平顯著提升。

? 針對初始hCG值低、反復生化妊娠的患者，應用G-CSF可提升臨床妊娠率和活產率，

而NK細胞比例增加或TNF-α/IL-10比值升高的同種免疫異?；颊呖赡苁莾?yōu)勢人群。

專家意見和推薦

G-CSF治療hCG上升緩慢、胚胎發(fā)育遲緩的適用人群：

在排除禁忌證和取得患者的知情同意，可以嘗試應用G-CSF治療

hCG上升緩慢或/和胚胎發(fā)育遲緩，以提高妊娠成功率。

專家意見和推薦

G-CSF治療hCG上升緩慢、胚胎發(fā)育遲緩的臨床應用建議：

每日或隔日皮下注射G-CSF100-200ug (2-4ug/kg/次)，hCG上

升至正?；蚺咛グl(fā)育正常后再注射1周，hCG和超聲復查無異常酌

情停止注射G-CSF。

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G-CSF在生殖領域的臨床應用

G-CSF用藥的安全性評價

G-CSF在用藥前檢查、監(jiān)測和方法

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4 G-CSF的不良反應及處理

G-CSF用藥的安全性評價

? 幾乎沒有證據(jù)顯示在孕期使用G-CSF具有安全風險。動物模型的數(shù)據(jù)表明,僅在家

兔劑量比人類應用的劑量高出了1000倍時才發(fā)生胎盤栓塞。

? 研究報道，在接受G-CSF治療(植入期和早孕期)的患者中，沒有觀察到G-CSF對

母體、胎兒或嬰兒有任何重大不良反應，僅觀察到輕微的不良反應。

? 另外，重度慢性中性粒細胞減少癥國際登記處(SCNIR)有大量關于妊娠期應用GCSF的數(shù)據(jù)，沒有觀察到發(fā)病率和死亡率的增加。

? 一項研究顯示，接受G-CSF長期治療的慢性中性粒細胞減少癥孕婦，未發(fā)現(xiàn)該藥

物對妊娠或胎兒產生不良影響。因此，建議慢性中性粒細胞減少癥的女性妊娠期

適當應用G-CSF。

G-CSF在輔助生殖治療中的安全性

輔助生殖治療中應用G-CSF未增加不良圍產期結局的發(fā)生風險。

專家意見和推薦

G-CSF在生殖醫(yī)學相關領域應用安全性建議：

盡管未見研究報道妊娠期間使用G-CSF對孕婦和新生兒會造成不良影響，

但因G-CSF是強效促進中性粒細胞增殖的細胞因子，并非孕婦常規(guī)的治

療藥物，臨床上應嚴格規(guī)范使用，注意避免無指征、超大劑量或長期使

用。

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G-CSF在生殖領域的臨床應用

G-CSF用藥的安全性評價

G-CSF在用藥前檢查、監(jiān)測和方法

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4 G-CSF的不良反應及處理

G-CSF用藥前檢查、用藥監(jiān)測和操作方法

G-CSF用藥前檢查、用藥監(jiān)測：

宮腔灌注G-CSF前需排除生殖道感染及妊娠，進行陰道分泌物和血常規(guī)

等檢查。在助孕期間進行陰道彩色多普勒動態(tài)監(jiān)測子宮內膜厚度、形態(tài)

和卵泡發(fā)育情況。

皮下注射G-CSF前需查血常規(guī)，白細胞不高于正常值上限方可注射；注

射后建議院內留觀30min無異常再行離院。

G-CSF用藥前檢查、用藥監(jiān)測和操作方法

G-CSF宮腔灌注的操作方法：

用2mL注射器抽吸藥液后連接一次性人工授精管，通過宮頸管進入宮腔

注入藥液，灌注后保持頭低臀高位10-15分鐘。灌注后48h及96h分別

監(jiān)測內膜厚度、形態(tài)分型和子宮內膜血流動力學指標的變化，若內膜持

續(xù)<7mm，再次行宮腔灌注。

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G-CSF在生殖領域的臨床應用

G-CSF用藥的安全性評價

G-CSF在用藥前檢查、監(jiān)測和方法

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4 G-CSF的不良反應及處理

G-CSF常見不良反應及處理

? G-CSF皮下注射的常見不良反應為骨骼肌肉

酸痛、食欲不振、乏力；少數(shù)患者會出現(xiàn)發(fā)熱、

注射部位紅腫等，一般易于耐受無需特殊處理，

減少用藥劑量或停藥后即可消失。

? 對于首次使用G-CSF的患者，應加強安全性

監(jiān)測。

G-CSF常見不良反應及處理

? 藥效學數(shù)據(jù)顯示，單次皮下注射后外周血中性粒細胞計數(shù)(ANC)在給藥后12h達

到最大值。

? 每日給予G-CSF150ug皮下注射，連續(xù)10天，ANC維持在10-20x109/L，在停

藥后1-2天ANC迅速下降，停藥后4天內外周血白細胞恢復至正常水平。

專家意見和推薦

G-CSF常見不良反應及處理：

? 根據(jù)病情需要，每日或隔日皮下注射G-CSF100-200ug (2-4ug/kg/次)，再次注

射前檢查血常規(guī)，WBC<25x109/L，可繼續(xù)注射WBC≥25x109/L，酌情延期至

WBC≤25x109/L時再次注射。若三次血常規(guī)監(jiān)測未發(fā)現(xiàn)WBC>25x109/L，可調

整為6-10天監(jiān)測1次。用藥期間多飲水(每日攝入2L以上)，促進藥物代謝。

? 基于G-CSF的藥代和藥效學分析，每日皮下注射有助于維持穩(wěn)定的有效藥物濃度，

且安全可控，可能是更優(yōu)的給藥方案，但仍需大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)進一步驗證。

謝謝您的聆聽！