06

2019年第03期

總第87期

2019

“病”臨城下

化療、放療、手術(shù)、靶向藥

傳統(tǒng)療法已經(jīng)丟盔卸甲

“T”家軍

抵御腫瘤細胞的最后一道防線

拿起免疫武器，背水一戰(zhàn)

P36 公子運文：數(shù)字江湖里的一柄“文脈神劍”

P48 決定性的報告 P54 螞蟻雄兵落巢高橋 排陣教育助推雙創(chuàng)

預(yù)見科技創(chuàng)新“風(fēng)向標”

以“科技達沃斯”為目標的2019浦江創(chuàng)新論壇，于5月24日至26

日在上海浦東舉行，150余位科技界、產(chǎn)業(yè)界、學(xué)術(shù)界等國內(nèi)外演

講嘉賓，在黃浦江畔，描繪全球科創(chuàng)新愿景，預(yù)見下一個十年的科

學(xué)技術(shù)、科技政策趨勢，啟迪一場思想盛宴。

全國首個人工智能創(chuàng)新應(yīng)用先導(dǎo)區(qū)——“上海（浦東新區(qū)）人工智

能創(chuàng)新應(yīng)用先導(dǎo)區(qū)” 5月21日啟動建設(shè)，將打造張江、金橋、臨港

等人工智能特色產(chǎn)業(yè)集聚區(qū)，以及世博、陸家嘴、張江、金橋、臨

港等人工智能特色應(yīng)用示范區(qū)。雄厚的產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)、豐富的應(yīng)用場景

和科創(chuàng)資源集聚是浦東新區(qū)發(fā)展人工智能產(chǎn)業(yè)的基礎(chǔ)優(yōu)勢。

讓論壇為橋梁，以先導(dǎo)區(qū)為試點，一江春水漣漪，終將匯聚成全球

科創(chuàng)的浪潮。

2

06 / 2019

主編

李曉亮

編輯部主任

王 旗

編輯/記者

聞 夏

卓 爾

高曉燕

吳 迪

龔 雨

金奕彤

步生蓮

美術(shù)編輯

施 展

熊萬葉

鄭勤韜

攝影

睿 寧

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3

有人說，免疫治療是人類抵抗腫瘤的最后一道防線。

這話沒錯。免疫療法的發(fā)展，是人類科學(xué)史上的重大進步，有望

徹底改變腫瘤傳統(tǒng)的手術(shù)、放化療及分子靶向治療格局，成為防止癌

癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的中堅。

CAR-T和PD-1是目前免疫療法中最成熟的兩種，正在從科學(xué)問

題走向產(chǎn)業(yè)化，目前已經(jīng)有不少藥物成功突破并獲批上市。能否真正

成為人類治療癌癥的新鑰匙，值得期待。

但，路還有很長。

對于CAR-T企業(yè)來說，這些年并不平靜。政策是企業(yè)發(fā)展的風(fēng)

向標，一放就亂，一收就死的局面依然持續(xù)。特別是搖擺不定的“雙

軌制”監(jiān)管，更是給這個領(lǐng)域帶來了諸多不確定性。企業(yè)能否冷靜下

來，自練內(nèi)功，打造產(chǎn)品標準，保證安全性、有效性？是個考驗。而

在專業(yè)領(lǐng)域，血液瘤雖然已經(jīng)突破，但靶點單一，企業(yè)扎堆，實體瘤

還未攻克，通用性CAR-T細胞還未成熟，工藝還需探索……

對于PD-1企業(yè)來說，市場已經(jīng)進入全球競爭的紅海。“得適應(yīng)癥

者得天下”。在國際上，“O藥”和“K藥”獲得了11種腫瘤的適應(yīng)

癥，包括非小細胞肺癌這樣的患者數(shù)量龐大的大適應(yīng)癥，而國內(nèi)產(chǎn)品

目前還只是獲批黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等患者人群較少的適應(yīng)癥。

包括君實生物在內(nèi)的“國產(chǎn)F4”和“O藥”“K藥”正面相遇，未來的

市場走向還未可知。

免疫療法是朝陽產(chǎn)業(yè)中的朝陽產(chǎn)業(yè)，更是資本逐鹿的角力場。我

們期待和布局的同時，不妨冷靜點。

風(fēng)物長宜放眼量。

風(fēng)物長宜放眼量

本刊編輯部

Preamble 卷首語

4

御

“病”臨城下

傳統(tǒng)療法已經(jīng)丟盔卸甲

“T”家軍

拿起免疫武器，背水一戰(zhàn)

活體藥物還是醫(yī)療技術(shù)？

18

免疫治療如此多嬌，

引無數(shù)英雄競折腰？

30

Contents 目錄

Front Page 鋒面策劃

24

T細胞扛鼎，PD-1單

抗諸侯的春秋戰(zhàn)國

12

腫瘤免疫：撬動癌癥治

療的“支點”

10

5

Contents

目錄

大調(diào)研

Suggestions

做好新興產(chǎn)業(yè)這道主菜 44

浦東還欠一把“產(chǎn)融合作”的薪柴

決定性的報告

科評案例

Case Study 48

螞蟻雄兵落巢高橋排陣教育助推雙創(chuàng)

產(chǎn)業(yè)園區(qū)

Industrial Park 54

釩鈦智能徐可：同一個圈子，不同的人生

我為創(chuàng)業(yè)狂

Crazy Work 62

40 樂活

Lohas

國色青·花

中文堪稱全球語言里最沒有“模式”可循

的語言。要用算法來模擬人的語言邏輯，

不但需要統(tǒng)計學(xué)、數(shù)學(xué)等計算機科學(xué)的支

持，更需要理解語言學(xué)，并熟知語言在各

行各業(yè)的應(yīng)用范式等。而對于陳運文來

說，越是有挑戰(zhàn)的事，才越有挑戰(zhàn)的意

義。

“一群螞蟻改變中國教育”是“螞蟻計

劃”的核心夢想。落地高橋給創(chuàng)業(yè)者一個

家，排陣雙創(chuàng)為教育創(chuàng)業(yè)者的夢想“買

單”，聚焦產(chǎn)業(yè)、聯(lián)姻長三角、推動國際

教育“雙創(chuàng)”……一種可復(fù)制推廣的教育

生態(tài)模式正在形成。

人物

Talent 36 公子運文：數(shù)字江湖里的一柄“文脈神劍”

專欄

Column

64 勵志雞湯，再來一碗？！

1988年、2014年，人們分別在景德鎮(zhèn)挖

掘出一批青花，定睛一看，大吃一驚：風(fēng)

雨如晦中，她竟依然“絢爛多姿”——像

是流落民間的公主，飽受顛沛之苦后，只 在那門后，冷冷地瞧一眼這炎涼世態(tài)……

全球規(guī)模最大、種類最全、功能最強的光子大科學(xué)設(shè)施集群全面建設(shè)；

我國首次自主研制的大飛機C919飛上藍天；

重大原創(chuàng)新藥“GV-971”完成臨床試驗并申請上市，有望結(jié)束16年來

全球沒有一款治療阿爾茨海默癥新藥上市的歷史；

首臺國產(chǎn)一體化PET/MR、首個國產(chǎn)心臟起搏器、首個國產(chǎn)血流導(dǎo)向

裝置相繼獲準上市，細胞治療、高端醫(yī)療裝備等領(lǐng)域已達到國際領(lǐng)先水

平……

6

Special Report 特別報道

奮斗5年! 上海足跡 浦東烙印

2014年5月，習(xí)近平總書記作出

上海“要加快向具有全球影響力的科

技創(chuàng)新中心進軍”的重要指示。五年

來，上海舉全市之力深入推進科創(chuàng)中

心建設(shè)，面向國家重大戰(zhàn)略，面向世

界科技前沿，面向經(jīng)濟社會主戰(zhàn)場，

在強化原始創(chuàng)新、關(guān)鍵核心技術(shù)突

破、科創(chuàng)中心功能承載區(qū)等方面獲得

重大進展。浦東張江被多次提到，是

上海科創(chuàng)五周年進程中不可忽視的浦

東印記。

強化原始創(chuàng)新

系統(tǒng)布局張江實驗室

2017年9月、2018年5月，先后

掛牌成立了張江實驗室和上海腦科學(xué)

與類腦研究中心，其目標是依托集成

電路、生命科學(xué)等上海優(yōu)勢領(lǐng)域，組

7

Special Report

特別報道

建代表國家最高水平，集突破型、引

領(lǐng)型、平臺型為一體的國家實驗室。

穩(wěn)步建設(shè)張江藥物實驗室等專業(yè)

實驗室。積極建設(shè)李政道研究所、復(fù)旦

張江國際創(chuàng)新中心、上海交大張江科學(xué)

園、國際人類表型組創(chuàng)新中心、朱光亞

研究院等一批創(chuàng)新機構(gòu)和平臺。

硬X射線、軟X射線、超強超短

激光、上海光源二期等設(shè)施建設(shè)進展

順利。其中，硬X射線裝置是我國建

國以來單體投資額最大的科技基礎(chǔ)設(shè)

施（投資額超過100億元），以上在

建設(shè)施與此前已建成的上海光源、活

細胞成像、神光等設(shè)施，共同在張江

組成了全球規(guī)模最大、種類最全、功

能最強的光子大科學(xué)設(shè)施集群，有力

地提升了我國在光子領(lǐng)域的國際話語

權(quán)。

瞄準關(guān)鍵核心技術(shù)

持續(xù)發(fā)力中國芯

全力以赴打造集成電路創(chuàng)新高

地。上海發(fā)揮在集成電路領(lǐng)域起步和布

局早、綜合技術(shù)水平高的優(yōu)勢，不斷整

合資源、加大投入、完善產(chǎn)業(yè)鏈，目前

已覆蓋設(shè)計、制造、封裝測試、裝備材

料等各環(huán)節(jié)，形成了一批國內(nèi)龍頭企業(yè)

和有潛質(zhì)的獨角獸企業(yè)。

基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，擁有復(fù)旦大學(xué)、

中科院微系統(tǒng)所等一批高水平研究機

構(gòu)以及國內(nèi)唯一的集成電路國家重點

實驗室。設(shè)計領(lǐng)域，紫光展銳的手機

基帶芯片市場份額已位居世界第三，

張江集成電路設(shè)計園全面啟動建設(shè)。

制造領(lǐng)域，中芯國際、華虹集

團這兩家浦東企業(yè)的年銷售額在國內(nèi)

位居前兩位。封裝測試領(lǐng)域，安靠、

日月光均為世界前列的封裝測試供應(yīng)

商。裝備材料領(lǐng)域，中微、上微、新

昇均處于國內(nèi)領(lǐng)先水平。

浦東張江也是上海集成電路產(chǎn)業(yè)

鏈最完備，綜合技術(shù)水平最先進，自

主創(chuàng)新能力最強的地方。上海集成電

路研發(fā)中心、國家集成電路創(chuàng)新中心

以及微技術(shù)工業(yè)研究院……從設(shè)計、

測試、封裝、制造，張江科學(xué)城擁有

8

Special Report 特別報道

強大自主研發(fā)能力。

2018年，華力二期12英寸先進生

產(chǎn)線建成投片。這條坐落于浦東康橋

的生產(chǎn)線是目前國內(nèi)工藝最先進的大

規(guī)模生產(chǎn)線，是目前國內(nèi)單體凈化廠

房面積最大的代工生產(chǎn)線，是國內(nèi)同

期在建的12英寸生產(chǎn)線中建設(shè)速度最

快的項目。

創(chuàng)新藥迎來爆發(fā)期

生物醫(yī)藥企業(yè)崛起

打造生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)研發(fā)高地。重

大原創(chuàng)新藥“GV-971”已完成臨床

試驗并申請上市，有望填補16年全球

阿爾茨海默癥藥物市場的空白。中科

院在滬布局藥物創(chuàng)新研究院、G60腦

智科創(chuàng)基地、傳染病免疫診療技術(shù)協(xié)

同創(chuàng)新平臺等高水平研究基地。聯(lián)影

獲批首臺國產(chǎn)一體化PET/MR，創(chuàng)領(lǐng)

獲批首個國產(chǎn)心臟起搏器，微創(chuàng)獲批

首個國產(chǎn)血流導(dǎo)向裝置。

五年來，上海生物醫(yī)藥產(chǎn)值從近

2500億元增長到3434億元，年均增長

9.9%。生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的增長速度和行

業(yè)利潤率，在上海戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)中

位居前列。目前，上海在生命科學(xué)、

藥學(xué)、化學(xué)等領(lǐng)域，已集聚一批具備

國內(nèi)領(lǐng)先水平的科研院所，擁有一支

9

Special Report

特別報道

面向國際前沿的科

學(xué)家隊伍，該領(lǐng)域僅兩院院士就有64

位。生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)總體處于全國領(lǐng)先

水平，研發(fā)創(chuàng)新能力領(lǐng)跑全國，細胞

治療、高端醫(yī)療裝備等領(lǐng)域已達到世

界領(lǐng)先水平。

2018年，浦東生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)規(guī)模

達到672億元，同比增長12.7%。其中

制造業(yè)規(guī)模以上工業(yè)產(chǎn)值達到548億

元，占全市46.6%，同比增長16.2%，

成為新區(qū)工業(yè)發(fā)展的一個亮點。全市

獲批4個新藥證書全部來自新區(qū)，其中

一類新藥2個。同時藥品上市許可持有

人制度、醫(yī)療器械注冊人制度試點取

得突破，包括直觀復(fù)星、藥明奧測等

重大項目落地。

聚焦世界科創(chuàng)中心

張江科學(xué)城藍圖顯現(xiàn)

為了更好支撐科創(chuàng)中心建設(shè)，

2017年，上海發(fā)布《張江科學(xué)城建

設(shè)規(guī)劃》。按照張江管理體制調(diào)整后

“張江事、張江辦結(jié)”的原則，加

快建設(shè)硬X射線裝置等一批大科學(xué)設(shè)

施、國家電網(wǎng)上海能源互聯(lián)網(wǎng)研究院

等一批創(chuàng)新轉(zhuǎn)化平臺、張江科學(xué)會堂

等一批城市功能項目、技創(chuàng)公園等一

批設(shè)施生態(tài)項目、華大半導(dǎo)體等一批

產(chǎn)業(yè)提升項目，首輪涉及的73個“五

個一批”項目已全面開工，其中32個

項目已完工。

張江科學(xué)城所屬的國家實驗室片

區(qū)等8個重點區(qū)域，規(guī)劃調(diào)整有序推

進。推動張江實驗室總部研發(fā)大樓、

綠谷全球糖類科學(xué)研發(fā)中心、ABB機

器人項目、上海生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新基

地等約80個新一輪重點項目的規(guī)劃建

設(shè)。推動與上海自貿(mào)試驗區(qū)“雙自聯(lián)

動”，與臨港地區(qū)“雙區(qū)協(xié)同”，與

陸家嘴金融城“雙城輝映”。

如今，張江科學(xué)城正朝著“科學(xué)

特征明顯、科技要素集聚、環(huán)境人文

生態(tài)、充滿創(chuàng)新活力”的世界一流科

學(xué)城加快邁進。

采血

T細胞分離

插入CAR基因

PD-1

PD-L1

癌細胞配體和T細胞的PD-1蛋白“握手”，使T細胞休眠

針對“握手”進行干擾，使T細胞復(fù)蘇 T細胞殺滅癌細胞

回輸

激活、擴增和質(zhì)控

CAR-T

T細胞

癌細胞

PD-1

“病”臨城下

化療、放療、手術(shù)、靶向藥

傳統(tǒng)療法已經(jīng)丟盔卸甲

“T”家軍

抵御腫瘤細胞的最后一道防線

拿起免疫武器，背水一戰(zhàn)

12

鋒面策劃

FRONT

PAGE

腫瘤免疫：撬動癌癥治療的“支點”

“100多年來，科學(xué)家一直試圖

讓免疫系統(tǒng)參與抗擊癌癥的斗爭。在

兩位獲獎?wù)叩拈_創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)之前，僅有

有限的臨床研發(fā)。而檢查點治療現(xiàn)在

已經(jīng)徹底改變了癌癥治療方法，從根

本上改變了我們對癌癥治療方式的看

法。”在諾貝爾獎官網(wǎng)上，有這么一

段話用來描述2018年諾貝爾生理學(xué)

或醫(yī)學(xué)獎獲得者美國免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森和日本免疫學(xué)家本庶佑的貢

獻。

癌癥，是目前導(dǎo)致人類死亡的主

要原因之一。從手術(shù)到放療和化療，

人們在尋找治療癌癥、對抗腫瘤的路

上從未停歇。而腫瘤免疫療法的出

現(xiàn)，將徹底改變癌癥治療方法，從根

本上改變我們對癌癥治療方式的認

知。2013 年，腫瘤免疫療法還被《科

學(xué)》雜志評為年度最重要的科學(xué)突

破。

科學(xué)，總是伴隨著偶然發(fā)現(xiàn)。腫

瘤免疫治療一百余年來從配角已逐漸

變成主角，未來或?qū)氐赘淖兡[瘤傳

統(tǒng)的手術(shù)、放化療及分子靶向治療格

局，成為替代傳統(tǒng)治療方法，防止癌

癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的中堅。

腫瘤免疫的先行者：CAR-T與

PD-1/Ｌ1

美國外科醫(yī)生威廉

·科利是全

世界第一個嘗試利用人體免疫系統(tǒng)

來治療癌癥的人，被稱為“免疫療

法之父”。1891年，在外科的實踐

過程中，他發(fā)現(xiàn)某個被鏈球菌感染的

病人，腫瘤肉瘤反而越來越小。他意

識到，這可能是一種全新的治療腫瘤

的方法，于是他用滅活細菌制成的

“Coley（科萊）毒素”，取得部分

效果，腫瘤免疫治療的萌芽由此而

生。

1928年放療問世，1943年化療出

現(xiàn)，科萊毒素療法一度歸為沉寂，直

到20世紀70年代末才重新受到重視。

科學(xué)家們經(jīng)過長達一個多世紀的不懈

探索，終于在癌癥免疫治療領(lǐng)域取得

了一系列里程碑式的進展。

免疫系統(tǒng)是保證人體不受病毒、

細菌等病原體侵害的“天然屏障”，

主要依靠B淋巴細胞和T淋巴細胞。B

文 / 龔雨

腫瘤細胞之所以

能

逃

脫免疫系統(tǒng)的追殺，

是因為它比其他病原

體難搞定得多。一方

面，腫瘤細胞懂得偽

裝自己，另一方面，

腫瘤細胞可以抑制免

疫系統(tǒng)，進而逃避免

疫系統(tǒng)的監(jiān)視和捕

殺。

13

鋒面策劃

FRONT

PAGE

14

鋒面策劃

FRONT

PAGE

DC-CIK、NKT、NK、DC等多種類

型，發(fā)展前途千差萬別。其中發(fā)展最

成熟的就是嵌合抗原受體T細胞技術(shù)

（CAR-T），CAR-T治療血癌已經(jīng)

有兩款產(chǎn)品在美國上市，TCR-T治療

滑膜肉瘤和惡性黑色素瘤，已經(jīng)有初

步數(shù)據(jù)。而CIK、DC-CIK、NKT、

NK、DC等無需基因改造的、非特異

性的腫瘤免疫細胞治療，基本證明無

效。魏則西用的就是這類無效的細胞

療法。

免疫細胞治療技術(shù)的關(guān)鍵，就是

通過體外基因改造，提高T細胞識別

和殺傷腫瘤細胞的能力。1998年，攻

克艾滋病感染的臨床科學(xué)家Carl June

注意到，艾滋病毒可以直接感染T細

胞并在體細胞里生存。于是他對艾滋

病毒進行改造，并裝上了一個能識別

腫瘤細胞，同時激活T細胞殺死腫瘤

細胞的嵌合抗原受體（CAR），成功

把CAR導(dǎo)入T細胞里。

簡單來說，CAR-T治療過程為首

先從病人外周血中分離淋巴細胞T細

胞，通過基因載體將腫瘤抗原特異性

CAR基因轉(zhuǎn)導(dǎo)入T細胞，生成CAR-T

細胞，經(jīng)體外擴增達到一定數(shù)量后，

再靜脈回輸給患者。由于被轉(zhuǎn)錄的

CAR具有基因編輯的功能，回輸?shù)?/p>

CAR-T可以特異性結(jié)合癌癥細胞，從

而達到靶向治療的作用。由于CAR-T

細胞中加入促進T細胞增殖與活化的

基因序列，能保證T細胞進入體內(nèi)后

還可以增殖，可以長期在體內(nèi)存活，

使患者具有長期的免疫功能。

然而，看似風(fēng)光無限的CAR-T

療法，實際上只是免疫治療“登月計

劃”的一小步。作為科學(xué)發(fā)展史上少

數(shù)應(yīng)用趕超研究的領(lǐng)域之一，CAR-T

療法還面臨著很多挑戰(zhàn)。

統(tǒng)計全球CAR-T臨床試驗數(shù)量，

2015年僅有約70項，到2019年時已超

CAR-T療法需要分離腫瘤患者體內(nèi)的T細胞，在體外進行人工改造并大量擴增

免疫細胞治療技術(shù)的

關(guān)鍵，就是通過體外

基因改造，提高T細

胞識別和殺傷腫瘤細

胞的能力。

細胞像是免疫系統(tǒng)的眼睛，可以產(chǎn)生

抗體特異性識別它的抗原，而T細胞

可以直搗黃龍，殺傷腫瘤。

腫瘤細胞之所以可以逃脫免疫系

統(tǒng)的追殺，是因為它比其他病原體難

搞定得多。一方面，腫瘤細胞懂得偽

裝自己，另一方面，腫瘤細胞可以抑

制免疫系統(tǒng)，進而逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)

視和捕殺。也就是說，腫瘤細胞既可

以蒙蔽T細胞的“雙眼”，又可以降

低T細胞的“戰(zhàn)斗力”。

針對腫瘤細胞的這兩個特性，科

學(xué)家們研究出腫瘤免疫治療方法，其

基本策略是借助人體自身的免疫系統(tǒng)

清除腫瘤細胞。目前的癌癥免疫療法

主要分為四大類：過繼細胞療法、免

疫檢查點阻斷劑、非特異性免疫激活

劑與癌癥疫苗。其中發(fā)展最快的是過

繼細胞治療和免疫檢查點抑制劑。

過繼細胞治療的策略是將腫瘤細

胞的特征“告訴”免疫細胞，讓免疫

細胞精準靶向腫瘤細胞。比如正在如

火如荼進行的 CAR-T 治療，其基本

操作是分離腫瘤患者體內(nèi)的 T 細胞，

在體外進行人工改造（使 T 細胞特

異性識別腫瘤細胞）并大量擴增，改

造后重新輸入患者體內(nèi)，從而實現(xiàn)靶

向清除腫瘤細胞的目的。針對腫瘤細

胞會抑制免疫系統(tǒng)的特點，免疫檢查

點抑制劑的策略是通過藥物解除這種

抑制作用，使得免疫細胞正常工作，

進而清除腫瘤細胞，也就是熟知的

PD-1/PD-L1抗體藥物。

兩種思路，都成為目前腫瘤治療

領(lǐng)域最耀眼的“明星”。

免疫細胞治療：從血液瘤到實體

瘤還有很長路要走

因為2016年的“魏則西事件”，

人們才對免疫細胞治療有了基本認

知。區(qū)別于干細胞治療，免疫細胞

治療分為CAR-T、TCR-T、CIK、

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過300項，但大部分的靶點還是集中

于急性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋

巴瘤等血液瘤，尤其以CD19為主，在

300多個臨床試驗中，有40%是CD19

靶點。全球已上市的兩款CAR-T產(chǎn)

品均為CD19靶點，后發(fā)企業(yè)出于減少

藥物研發(fā)失敗風(fēng)險的考慮，也都紛紛

從該靶點入手，因而相同靶點扎堆嚴

重。但實際上，實體瘤占所有腫瘤的

90%以上，攻破實體瘤才是CAR-T領(lǐng)

域目前最大的挑戰(zhàn)。在血液瘤中稱霸

一方的CAR-T技術(shù)，為什么在實體瘤

領(lǐng)域這么難？

上海市腫瘤研究所研究員、科濟

生物創(chuàng)始人及首席科學(xué)官李宗海博士

是國內(nèi)CAR-T研究的開拓者。李宗海

介紹說，和血液瘤相比，實體瘤的治

療難度要大很多。實體瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)復(fù)

雜且致密，CAR-T細胞要到達腫瘤細

胞，需要穿過細胞外基質(zhì)，再克服免

疫抑制微環(huán)境，當CAR-T細胞到達腫

瘤時，數(shù)量和活性已經(jīng)減低?！叭绻?/p>

把血液瘤比喻成散兵游勇，實體瘤就

是有組織的黑社會團伙。CAR-T細胞

通過靜脈給藥，顯然很容易找到血液

腫瘤細胞，而要找到實體瘤并且打入

其內(nèi)部，顯然挑戰(zhàn)很大。此外，在黑

社會內(nèi)部打殲滅戰(zhàn)和持久戰(zhàn)，又是另

一個挑戰(zhàn)?！?/p>

值得一提的是，2010年，當時在

上海市腫瘤研究所擔(dān)任研究員的李宗

海帶領(lǐng)團隊正式開展CAR-T療法的

研究，于2014年在全球第一個驗證了

GPC3蛋白是理想的肝癌治療靶點。

今年1月，科濟生物在研產(chǎn)品GPC3靶

向的CAR-T細胞用于治療晚期肝細

胞癌的臨床試驗申請通過國家藥監(jiān)局

的默示許可——這也是我國首個用于

治療實體瘤的CAR-T細胞藥物臨床試

驗許可，為肝癌治療打開了一扇新的

大門。

月，賽爾基因（Celgene）以90億美

元并購了巨諾（JUNO）；2018年9

月，羅氏以7.58億美元收購英國Tusk

Therapeutics；此外，葛蘭素史克

（GSK）通過與Adaptimmune、

Bluebird啟動合作布局CAR-T

管線，醫(yī)藥界老大輝瑞也通過與

Cellectis、Allogene的授權(quán)、小股

份持有等方式進入市場。

文中提到的這幾家國際公司都

是細胞療法的中堅力量：其中，英

國Tusk Therapeutics正在研發(fā)可

以消除調(diào)節(jié)性T細胞的抗體藥物，其

主要項目的靶點為CD25與CD38。

Adaptimmune公司打造了獨特

SPEART細胞平臺，能通過對T細胞的

改造，靶向和摧毀包括實體瘤在內(nèi)的

多種惡性腫瘤。Cellectis與Allogene

都是細胞療法領(lǐng)域的新銳企業(yè)，前者

開發(fā)基于基因編輯的同種異體CAR-T

細胞療法，后者是前凱特高管的創(chuàng)

業(yè)項目，正在開發(fā)一種“off-theshelf”CAR T細胞療法候選藥物。

與此同時，國內(nèi)藥明康德與巨諾

合作成立了藥明巨諾，復(fù)星醫(yī)藥與凱

特合作成立了復(fù)星凱特，西比曼與諾

華宣布達成戰(zhàn)略許可和合作協(xié)議，南

京傳奇與強生旗下楊森簽訂全球合作

協(xié)議。在這個新興領(lǐng)域，中國企業(yè)表

現(xiàn)活躍，國內(nèi)宣布開展CAR-T研究的

藥企一度達到百家以上。

市場方面，Kymriah的銷量在

2018年第一季度只有1200萬，但到

2019年第一季度已經(jīng)漲到了4500萬。

隨著Kymriah獲批國家和適應(yīng)癥的進

一步拓展，未來其業(yè)務(wù)量預(yù)計會進一

步增加。而Yescarta2018年全年達到

了超2.5億美元的銷售額，其2018年

第一季度的銷售額已經(jīng)達到4000萬美

元，但到2019年第一季度漲到了9600

萬美元，2018年全年達到了超2.5億美

“如果把血液瘤比喻

成散兵游勇，實體瘤

就是有組織的黑社會

團伙。CAR-T細胞

通過靜脈給藥，顯然

很容易找到血液腫瘤

細胞，而要找到實體

瘤并且打入其內(nèi)部，

顯然挑戰(zhàn)很大。此

外，在黑社會內(nèi)部打

殲滅戰(zhàn)和持久戰(zhàn)，又

是另一個挑戰(zhàn)?！?/p>

16個獲批臨床項目，張江占了9個

2017年，諾華和凱特的兩款

CAR-T產(chǎn)品Kymriah和Yescarta先后上

市，引發(fā)了全球CAR-T產(chǎn)業(yè)的熱潮。

除了這兩大巨頭，其他公司也紛

紛入局。2017年8月，吉利德以120億

美元并購了凱特（Kite）；2018年3

上海市腫瘤研究所研究員、科濟生物創(chuàng)始人及

首席科學(xué)官李宗海博士是國內(nèi)CAR-T研究的

開拓者

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元的銷售額。市場前景可見一斑。粗

略估計，目前全球?qū)Ｗ⒂贑AR-T療法

的公司總市值為300到500億美元。

據(jù)不完全統(tǒng)計，圍繞整個細胞治

療上下游產(chǎn)業(yè)鏈的企業(yè)在張江科學(xué)城

超過50家，包括復(fù)星凱特、恒潤達

生、優(yōu)卡迪、西比曼等國內(nèi)一流企

業(yè)。其中，細胞治療研發(fā)企業(yè)超過20

家，試劑、設(shè)備、耗材、細胞培養(yǎng)基

等細胞裝備企業(yè)超過15家，相關(guān)細胞

應(yīng)用評估、基因檢測企業(yè)超過15家。

目前，全球上市的兩個CAR-T

產(chǎn)品，其所屬公司——諾華和凱特都

布局在張江；截至2019年6月份，在

已經(jīng)批準臨床試驗的13個細胞治療

CAR-T項目中，張江占了近一半。

聚集產(chǎn)業(yè)集群優(yōu)勢，張江正在規(guī)

劃建設(shè)細胞產(chǎn)業(yè)園，整合產(chǎn)業(yè)相關(guān)資

源并推動細胞研究領(lǐng)域取得關(guān)鍵性、

突破性原創(chuàng)技術(shù)，推進相關(guān)產(chǎn)品盡快

上市并參與國內(nèi)國際競爭，逐步形成

集存儲、研發(fā)、生產(chǎn)、運輸、治療、

裝備于一體的細胞治療全產(chǎn)業(yè)鏈。根

據(jù)規(guī)劃，到2030年，張江細胞產(chǎn)業(yè)園

要建設(shè)成為中國細胞產(chǎn)業(yè)核心區(qū)、世

界一流細胞產(chǎn)業(yè)科技創(chuàng)新中心，力爭

相關(guān)產(chǎn)值超過500億元。

可以預(yù)見，隨著不久后CAR-T產(chǎn)

凋亡。

總的來說，腫瘤細胞高表達 PDL1、PD-L1 與 T 細胞表面的PD-1

結(jié)合，進而抑制了 T 細胞的功能。因

此，只需要阻斷 PD-L1 和 PD-1 的

結(jié)合，就可以解除腫瘤細胞對免疫細

胞的抑制作用，使得 T 細胞可以正

常殺傷腫瘤細胞。無論是從癌細胞的

PD-L1下手開發(fā)PD-L1抑制劑，還是

從T細胞的PD-1下手開發(fā)PD-1抑制

劑（以O(shè)藥、K藥為首），都可以在一

定程度上實現(xiàn)目的。

2015 年，90歲高齡的美國前總

統(tǒng)吉米·卡特罹患惡性黑色素瘤合并

腦轉(zhuǎn)移。幸運的是，卡特總統(tǒng)在接受

了包括免疫治療在內(nèi)的綜合治療后，

奇跡般地“臨床治愈”。他所使用的

就是早在2014年獲FDA批準、由默

沙東研發(fā)的用于治療晚期黑色素瘤的

派姆單抗（簡稱K藥）。在此之前，

2014年百時美施貴寶公司研發(fā)的納武

單抗（簡稱O藥）是全球首個上市的

PD-1抑制劑。

2017年5月，K藥革命性地被批準

上市用于治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高的實

體瘤，這是 FDA 批準的首款不依照

腫瘤來源，而是依照生物標志物進行

區(qū)分的抗腫瘤療法，成為第一個真正

品紛紛獲批上市，一場跨國巨頭與本土

藥企、自主研發(fā)企業(yè)與巨人肩膀上的合

資企業(yè)之間的硝煙很快就會點燃。

PD-1抑制劑

讓腫瘤“異病同治”成為可能

治療腫瘤的路徑有很多種，和

CAR-T不一樣，在PD-1/PD-L1的

治療思路里，T細胞之所以能識別癌

細胞，是因為它能釋放免疫受體蛋

白，比如程序性死亡受體-1（PD1），這種蛋白質(zhì)就像一道安檢閘

門，健康細胞才能安全通過，癌細胞

不能。通過這道門的關(guān)鍵就是要找到

“鎖孔”并開鎖。PD-1上的“免疫檢

測點”就是那個鎖孔，正常細胞具備

“表面蛋白質(zhì)”這把“鑰匙”，通過

與PD-1匹配以“通過安檢”，開鎖通

行，而打不開鎖的癌細胞也能馬上被識

別出來被消滅。PD-1這種精妙的識別

機制于1992年由日本免疫學(xué)家本庶佑

（TasukuHonjo）發(fā)現(xiàn)。本庶佑也因

此在2018年獲得諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎。

腫瘤細胞之所以能逃過T細胞的

識別，是因為它表面有一把偽造的鑰

匙：PD-L1配體，會干擾T細胞對癌

細胞的識別，抑制T細胞的增殖和激

活，進而抑制免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致T細胞

科濟生物于2014年在全球第一個驗證了GPC3蛋白是理想的肝癌治療靶點

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差異，無論國產(chǎn)還是進口，PD-1抑制

劑都無法“一招鮮，吃遍天”。

2018年，公開研報顯示，國內(nèi)

抗PD-1單抗市場規(guī)模預(yù)計超過460

億元。由此看來，這一龐大市場能夠

容納多個重磅產(chǎn)品，這也造就了國內(nèi)

PD-1市場群雄逐鹿的局面。目前，

包括君實、信達、恒瑞和百濟這幾個

頭部玩家在內(nèi)，國內(nèi)共有23款國產(chǎn)

PD-1/PD-L1在研發(fā)。

事實上，在絕大多數(shù)、未經(jīng)挑選

的實體瘤中，單獨使用PD-1抑制劑

的有效率，其實并不高，只有10%-

30%左右。通過聯(lián)合治療，把原來不

適合PD-1抑制劑治療的病人，轉(zhuǎn)化為

可以從中獲益的人群，并且還可以解

決耐藥性的問題，這是絕大多數(shù)PD-1

企業(yè)都在走的路。

目前，PD-1抑制劑聯(lián)合化療，已

經(jīng)被批準用于晚期非小細胞肺癌一線

治療；在晚期小細胞肺癌、三陰性乳

腺癌一線治療中，三期臨床試驗已經(jīng)

成功，不久就會正式批準上市。PD-1

抑制劑聯(lián)合放療，在肺癌、惡性黑色

素瘤等腫瘤中，也已有不錯的數(shù)據(jù)。

此外，PD-1抑制劑聯(lián)合靶向藥、溶瘤

病毒、個性化腫瘤疫苗以及CAR-T等

新型的特異性腫瘤免疫細胞治療，都

已有所進展。

從免疫治療聯(lián)合用藥與傳統(tǒng)藥物

對晚期黑色素瘤存活率的影響數(shù)據(jù)可

以看出，使用了免疫治療的患者存活

率遠遠大于普通治療，其中1年存活率

由17.6%提升到了94%，2年存活率由

5.9%提升到了88%，免疫治療與傳統(tǒng)

治療聯(lián)合能夠大幅提高腫瘤患者的存

活率。

經(jīng)歷100多年曲折發(fā)展，長夜將

盡，未來可期。免疫細胞治療技術(shù)這

個未來腫瘤市場的超級明星，成為撬

動癌癥治療的新“支點”。

意義上的廣譜抗癌藥。

傳統(tǒng)的腫瘤藥物，多是針對全身

增殖細胞的殺滅（即一般的化療），

或者針對某種特定腫瘤特定基因靶

點進行治療（即最新的基因靶向藥

物），而K藥則是針對腫瘤標志物，

而非腫瘤來源進行適應(yīng)癥治療。也

就是說，只要患者攜帶微衛(wèi)星不穩(wěn)

定性高（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷

（dMMR）這兩種腫瘤標志物，無論

罹患哪一種實體瘤，均可使用它進行

治療。這意味著，腫瘤“異病同治”

的夢想在真正意義上照進了現(xiàn)實。

今年6月3日，默沙東公司宣布其

PD-1抑制劑O藥單藥治療晚期非小細

胞肺癌的5年療效及安全性詳細數(shù)據(jù)。

晚期肺癌患者使用PD-1抗體治療，5

年生存率最高可達29.6%。換言之，

超20%的肺癌晚期患者活過5年，實現(xiàn)

臨床“治愈”。

數(shù)據(jù)顯示，PD-1單抗等免疫檢查

點抑制劑獲批上市以來，收入呈現(xiàn)快

速增長的態(tài)勢，2017年抗PD-1單抗O

藥實現(xiàn)收入49.48億美元，PD-1 抑制

劑K藥實現(xiàn)收入38.09 億美元，同比分

別增長31%和172%，銷售額的快速增

長也直接應(yīng)證了市場對免疫檢測體單

抗藥物認可度。

一招鮮，吃遍天？相比免疫細胞治

療，免疫檢查點治療則走得更快。其中

最受關(guān)注的就是PD-1/PD-L1單抗，全

球共有約160個品種在研、涉及1502項

臨床試驗、其中1105個組合療法。免疫

檢查體抑制劑臨床適應(yīng)癥不斷增加，抗

PD-1單抗獲批適應(yīng)癥最多。

從2014年，全球首款PD-1抑制

劑O藥問世開始，到2018年年底，

FDA批準了6款PD-1/L1 單抗藥物，

3款PD-1抑制劑。而在國內(nèi)，已有多

個PD-1抗體藥物上市，除2018年進

口的K藥和O藥，國產(chǎn)的君實拓益、信

達的達伯舒和恒瑞的艾立妥都已紛紛

入局并獲批上市。

“理論上廣譜抗癌”的PD-1抑制

劑并不廣譜。一方面，癌癥病情復(fù)雜

多變，在臨床治療實踐中，PD-1抑制

劑只各自針對對應(yīng)癌癥效果最好。另

一方面，因為癌癥本身的復(fù)雜性，比

如美國人喜歡曬日光浴，黑色素瘤發(fā)

病主因是暴曬，而中國人很少因暴曬

而引發(fā)黑色素瘤，再加上族群本身的

傳統(tǒng)的腫瘤藥物，多

是針對全身增殖細胞

的殺滅（即一般的化

療），或者針對某種

特定腫瘤特定基因靶

點進行治療（即最新

的基因靶向藥物），

而K藥則是針對腫瘤

標志物，而非腫瘤來

源進行適應(yīng)癥治療。

張江已成為上海乃至全國細胞免疫治療產(chǎn)業(yè)集聚地

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CAR-T在中國，可謂一波三折。

從2009年開始，細胞治療正式

從灰色地帶走到監(jiān)管之下，衛(wèi)生部將

其列入第三類醫(yī)療技術(shù)重點監(jiān)管；

2015年，衛(wèi)計委發(fā)布通知，針對細

胞治療，配套政策采取“雙重備案”

模式。

這一時期，醫(yī)療機構(gòu)肆無忌憚，

市場更加混亂；直到2016年“魏則

西事件”后，醫(yī)療機構(gòu)濫用細胞治療

牟利的“蓋子”被揭開。衛(wèi)計委明令

禁止醫(yī)院就細胞治療進行收費，同時

食藥監(jiān)明確將細胞制品列入藥品評

審；2017年底，諾華和凱特公司的

CAR-T產(chǎn)品相繼在海外獲批上市。

在此刺激下，國內(nèi)市場也開始興奮起

來。

截至目前，全國已經(jīng)有12個

CAR-T項目進入臨床審批，CAR-T

領(lǐng)域企業(yè)更是多達上百家。

然而，故事還遠沒有結(jié)束。不久

前，衛(wèi)健委發(fā)文，解讀明確：體細胞

治療轉(zhuǎn)化應(yīng)用項目備案后可以轉(zhuǎn)入臨

床應(yīng)用并進行收費，這意味著醫(yī)療機

構(gòu)以細胞療法開展收費治療的大門將

重新開啟，細胞治療管理實行雙軌制

監(jiān)管。

申請備案的醫(yī)療機構(gòu)將以合法身

份，殺入生物藥企在細胞治療領(lǐng)域的

“保留地”，與后者展開競爭，分食

潛力巨大的細胞治療千億級市場。

CAR-T究竟是活體藥物還是醫(yī)

療技術(shù)？僅是定義之差，卻影響著整

個行業(yè)的走向。十字路口，于國內(nèi)

CAR-T企業(yè)而言，路在何方？

起了大早，趕了晚集？

早在2016年2月，全球還沒有任

何CAR-T產(chǎn)品上市之時，藥明巨諾作

為首家中外合資企業(yè)率先起跑，引進

美國巨諾的CAR-T技術(shù)平臺及其在研

產(chǎn)品JCAR017。

“工藝和質(zhì)量控制決定產(chǎn)品的療

效，而穩(wěn)定性和一致性是CAR-T公司

面臨的最大挑戰(zhàn)?！彼幟骶拗ZCEO李

怡平說，CAR-T作為一種個性化治療

方案，是用病人自體的免疫細胞來制

備的。從檢測到改造、培養(yǎng)、擴增，

不可能像化學(xué)藥那樣每批次放行很多

數(shù)量。要想保持產(chǎn)品安全性及不同批

次間的質(zhì)量穩(wěn)定性，最關(guān)鍵的是要有

完整的生產(chǎn)工藝和全程的質(zhì)量管理。

這也是行業(yè)的基本共識。

以淋巴瘤為例，接受CAR-T治療

的患者大多為末線病人，部分患者在

歷經(jīng)了無數(shù)次的化學(xué)藥物治療、放射

治療、靶向治療后，體內(nèi)的淋巴細胞

已數(shù)量不足且被嚴重損傷，有時淋巴

細胞亦不能滿足生產(chǎn)標準。對于不同

品質(zhì)的淋巴細胞，經(jīng)過生產(chǎn)最終成為

符合統(tǒng)一質(zhì)量標準的CAR-T產(chǎn)品，這

對生產(chǎn)工藝要求極其嚴苛。

“藥明巨諾的優(yōu)勢，在于以巨諾

公司的成熟技術(shù)平臺為依托，以完善

的生產(chǎn)管理控制體系作為支撐，這

是初創(chuàng)公司難以具備的。”李怡平

活體藥物還是醫(yī)療技術(shù)？

——十字路口的國內(nèi)CAR-T企業(yè)

文 / 張心水

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品率先上市。有人開玩笑說，藥明巨諾

“起了大早，卻趕了晚集”。

此后兩年時間，藥明巨諾自練內(nèi)

功，搭建技術(shù)平臺，打磨改進工藝，

完善產(chǎn)品療效。在刀光劍影、爭分奪

秒的CAR-T江湖里，藥明巨諾卻顯得

很從容。用李怡平的話說，“我們一

直在打基礎(chǔ)?！?/p>

JWCAR029是在研產(chǎn)品

JCAR017基礎(chǔ)上開發(fā)，由于巨諾自己

的產(chǎn)品也未上市，可借鑒的數(shù)據(jù)并不

多，只能自己一步步摸索工藝優(yōu)化的

過程。研究過程中，藥明巨諾發(fā)現(xiàn)，

JCAR017原本在美國的工藝是將CD4

和CD8細胞分離出來，使用兩條產(chǎn)品

線生產(chǎn)，最后按照1︰1 比例混合回輸

稱，藥明巨諾站在巨人的肩膀上開展

CAR-T研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化。在他的計劃

里，第一階段是要通過合作、引進的

方式在中國快速建立起細胞治療的平

臺，把巨諾公司最好且成熟的技術(shù)和

產(chǎn)品盡快引進到中國。在引進合作過

程中，逐漸消化吸收巨諾公司積累的

CAR-T領(lǐng)域知識和經(jīng)驗，并形成本土

經(jīng)驗。事實上，這不只是藥明巨諾的

思路，也是幾乎每一個CAR-T合資企

業(yè)的思路。

令人意想不到的是，原本在國際

CAR-T領(lǐng)域最具優(yōu)勢、發(fā)展速度最

快的美國巨諾公司因臨床意外，導(dǎo)致

JCAR015項目中止，只好轉(zhuǎn)向了其他靶

點。與此同時，諾華和凱特的CAR-T產(chǎn)

CAR-T產(chǎn)品在美國

定價40萬美元左右，

售價極高，在中國市

場做CAR-T需要考

慮患者的負擔(dān)問題。

在保證質(zhì)量的前提下

進行工藝改良，縮短

生產(chǎn)時間，降低生產(chǎn)

成本，這既是中國本

土工藝優(yōu)化的經(jīng)驗，

也是未來產(chǎn)品的優(yōu)

勢。

藥明巨諾CEO李怡平：“我們要做的是最好的CAR-T產(chǎn)品?！?/p>

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鋒面策劃

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將大幅降低。

更令人期待的是，由于CAR-T安

全性尚不能保證，多用于末線治療，

給予癌癥病人最后一線希望。但隨著

產(chǎn)品安全性的提高，CAR-T完全可以

推向二線、三線病人的治療，這意味

著行業(yè)規(guī)模的擴容，市場容量將大幅

提升?！拔覀円龅氖亲詈玫腃AR-T

產(chǎn)品，最后用臨床數(shù)據(jù)說話?！崩钼?/p>

平的聲音雖很輕，但很篤定。

此外，由于CAR-T自身特點限

制，在異體通用型CAR-T成熟之前，

供應(yīng)鏈和產(chǎn)能也是行業(yè)的一大痛點。

從小規(guī)模的實驗到大規(guī)模生產(chǎn)，在保

證安全和療效的前提下，要快速制備

出合格的CAR-T產(chǎn)品，其實要求非

常高。目前，藥明巨諾已在上海外高

橋有2000多平方米cGMP生產(chǎn)設(shè)施，

每年最多可供應(yīng)400-500位患者。

能夠滿足臨床研究用藥和初期商業(yè)化

產(chǎn)品的生產(chǎn)需求。新的在建的商業(yè)化

cGMP生產(chǎn)設(shè)施預(yù)計最快今年底完成

GMP建設(shè)，其產(chǎn)能將滿足至少1到2種

CAR-T產(chǎn)品全國商業(yè)供貨需求?！叭?/p>

果今天獲批，那我們明天就能開始治

療病人?！?/p>

“不論是科學(xué)研究，還是產(chǎn)品開

發(fā)，我們都牢記要一步一步扎實地向

前邁進，不抄近路，不總想彎道超

車。只有把早期的技術(shù)、工藝、質(zhì)

量管理做扎實了，后面才能做得更

快?！崩钼秸f。

走通產(chǎn)業(yè)化后，行業(yè)共性難題才

是未來戰(zhàn)場

目前國內(nèi)的CAR-T行業(yè)是生物

到病人體內(nèi)。但如果提取CD4和CD8

細胞后混合不做分離，在一條生產(chǎn)線

上培養(yǎng)、生產(chǎn)后，再一起回輸?shù)讲∪?/p>

體內(nèi)，兩條路徑療效一致，時間縮短

且成本卻可降低一半。

李怡平表示，CAR-T產(chǎn)品在美

國定價40萬美元左右，售價極高，在

中國市場做CAR-T需要考慮患者的

負擔(dān)問題。在保證質(zhì)量的前提下進行

工藝改良，縮短生產(chǎn)時間，降低生產(chǎn)

成本，這既是中國本土工藝優(yōu)化的經(jīng)

驗，也是未來產(chǎn)品的優(yōu)勢。

要做就做最好的CAR-T產(chǎn)品

去年，藥明巨諾CAR-T產(chǎn)品

JWCAR029向國家藥監(jiān)局遞交臨床申

請。藥監(jiān)局工作人員拿到數(shù)據(jù)一看，

驚訝地說：“你們竟然做了這么多數(shù)

據(jù)，早該提交申請了?！边@也成為

國內(nèi)首個以CD19為靶點獲批臨床的

CAR-T產(chǎn)品。

根據(jù)國外學(xué)術(shù)會議報道公布數(shù)

據(jù)，藥明巨諾的產(chǎn)品是CD19靶點產(chǎn)品

中安全性最好的，無論是細胞因子風(fēng)

暴、神經(jīng)毒性，明顯比其他產(chǎn)品小得

多，“是Best-In-Class的產(chǎn)品”。

李怡平說，美國巨諾在安全事件發(fā)生

后，花費1年多時間詳盡調(diào)查，梳理了

很多技術(shù)性細節(jié)，這些經(jīng)驗和改進措

施都傳遞到了藥明巨諾，特別是病毒

載體設(shè)計非常優(yōu)秀，使得藥明巨諾在

安全性管理方面顯著提升。

產(chǎn)品安全性的提升，帶來的是

市場的根本性變化。李怡平算了筆

賬：在美國有真實的臨床案例，如果

CAR-T產(chǎn)品稍微有點副作用，病情反

反復(fù)復(fù)，那么病人的治療成本將是50

萬元的產(chǎn)品費用再加上50-100萬元

的住院費用。如果產(chǎn)品沒有副作用，

并且注射最低劑量病情就可以完全緩

解，那么這將是一勞永逸，住院成本

“不論是科學(xué)研究，

還是產(chǎn)品開發(fā)，我們

都牢記要一步一步扎

實地向前邁進，不抄

近路，不總想彎道超

車。只有把早期的技

術(shù)、工藝、質(zhì)量管理

做扎實了，后面才能

做得更快?！?/p>

CAR T-Cell

22

鋒面策劃

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同步推進的行業(yè)，未來研發(fā)能力才是

企業(yè)持續(xù)發(fā)展的重頭。黃飛透露，在

TCR-T、異體通用CAR-T細胞、實

體瘤等行業(yè)急需突破的領(lǐng)域，大家都

在布局。

由于行業(yè)還處于早期，針對

CAR-T的技術(shù)檢測等第三方服務(wù)還

沒成長起來，企業(yè)在某些檢測項目上

只能自建技術(shù)平臺。雖然一開始比較

慢，投入也大，但是一旦平臺建立，

檢測技術(shù)成熟完善，就能為后續(xù)項目

奠定基礎(chǔ)。后續(xù)第二個、第三個項目

的推動將大大加速。“因為有些檢測

是新的，如果交給第三方CRO去完

善去做，沒有辦法掌握時效性，會影

響項目進度。因此恒潤達生自己建立

并驗證了很多檢測方法，比如說RCR

檢測等，這些方法也得到了CDE的認

可。在這些方法學(xué)的建立上，因為是

自己掌握了主動權(quán)，因此項目推動更

快?！秉S飛博士強調(diào)，企業(yè)要主導(dǎo)關(guān)

鍵技術(shù)的自主研發(fā)，才能掌握好自己

的節(jié)奏，這也是一種優(yōu)勢資源。

當記者提問時，黃飛也會低著頭

在筆記本上記下具體問題，一絲不

茍，認真地像個學(xué)生。他的這一態(tài)度

也側(cè)面反映了整個團隊的風(fēng)格。

藥研發(fā)領(lǐng)域的熱點，行業(yè)的產(chǎn)業(yè)化主

導(dǎo)力量是兩種企業(yè)，一種是依托引進

的技術(shù)進行產(chǎn)業(yè)化落地，比如藥明巨

諾、復(fù)星凱特這類合資企業(yè)，其在質(zhì)

量標準和工藝有國外成熟的經(jīng)驗可以

復(fù)制；還有一種是依靠自主研發(fā)的企

業(yè)，如恒潤達生依靠自主研發(fā)，獲得

3個CAR-T臨床批件，成為目前國內(nèi)

CAR-T項目進入藥物注冊臨床試驗最

多的企業(yè)之一。在國內(nèi)CAR-T領(lǐng)域處

于第一梯隊。

目前，國內(nèi)在正式臨床階段的

CAR-T項目有13個，加上還在IND

審批階段的一共有超過30個。各個

項目所處的進度不同，誰能從競爭中

勝出？恒潤達生副總經(jīng)理黃飛認為，

“關(guān)鍵是誰先把產(chǎn)業(yè)化走通。”從早

期研究到臨床獲批，再到臨床研究和

產(chǎn)業(yè)化，CAR-T的一個個時間節(jié)點就

是區(qū)分企業(yè)的分水嶺，留給企業(yè)的想

象空間還很大。但他認為，隨著第一

批項目完成臨床研究，將會對行業(yè)造

成一次洗牌。

合資企業(yè)雖然有“站在巨人肩膀

上”的先發(fā)優(yōu)勢，但是在后續(xù)自主創(chuàng)

新的產(chǎn)品線上，大家的起跑線都是一

致的。CAR-T作為創(chuàng)新端和轉(zhuǎn)化端

CAR-T，作為少數(shù)

應(yīng)用走在基礎(chǔ)研究前

面的腫瘤免疫治療，

行業(yè)真正有待突破的

共性難題才是未來的

戰(zhàn)場。

“從技術(shù)先進性上來說，我們和

國外同行站在同一起跑線上。”談到

技術(shù)時，黃飛十分自信。他表示，恒

潤達生CAR-T技術(shù)核心的病毒工藝方

面在國內(nèi)獨具特色。反映在未來產(chǎn)品

上，恒潤達生在CAR-T制備的質(zhì)量

穩(wěn)定性和成本方面肯定是有優(yōu)勢的。

“恒潤達生用的是穩(wěn)轉(zhuǎn)細胞株的方式

制備病毒，穩(wěn)轉(zhuǎn)細胞株制備病毒有工

藝簡單、批次穩(wěn)定性好等特點，很方

便做質(zhì)量控制，在藥品監(jiān)管方面有先

天的優(yōu)勢。另外，用該工藝路線成本

低，恒潤達生一直致力于研發(fā)老百姓

能用得起的藥物?！?/p>

“短時間內(nèi)從默默無聞跑到行業(yè)

頭部企業(yè)，我們能做到快而不亂。”

恒潤達生副總經(jīng)理黃飛認為，未來研發(fā)能力才是產(chǎn)業(yè)持續(xù)發(fā)展的重頭

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鋒面策劃

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“魏則西事件”后，恒潤達生開

始引進質(zhì)控團隊?，F(xiàn)在質(zhì)控團隊已經(jīng)

占到恒潤達生核心業(yè)務(wù)人員的1/3左

右。和科學(xué)研發(fā)團隊不一樣，質(zhì)控團

隊講規(guī)范、講流程，對研發(fā)團隊的理

念沖擊很大。按照藥品申報的要求，

所有實驗和數(shù)據(jù)都必須可溯源，保證

其真實性。很多以往的數(shù)據(jù)都必須重

新補做，之后的實驗流程和操作都必

須嚴格按照GMP標準。自我開刀，痛

是必然的，但也因此形成了經(jīng)驗，規(guī)

范了工藝，積累下來也就成了恒潤達

生自己的優(yōu)勢。

如今“雙軌制”監(jiān)管在即，

CAR-T企業(yè)都在擔(dān)心，這是否會降

低競爭的標準。醫(yī)療機構(gòu)利用自己的

實驗室即可直接制備患者治療用的細

胞，其成本會不會遠遠低于按照GMP

標準進行藥品研發(fā)的生物藥企。細胞

療法既可按藥品申報，又可按醫(yī)療技

術(shù)申報，勢必導(dǎo)致大家在申報上“就

低不就高”。水往低處流，是不會往

高處走的。

無論是活體藥物還是醫(yī)療技術(shù)，

監(jiān)管路徑不重要，重要的是都要合

規(guī)，統(tǒng)一監(jiān)管標準。作為企業(yè)，能做

的就是嚴格把控自己的工藝標準和產(chǎn)

品質(zhì)量，保證安全性和有效性?！耙?/p>

定不要讓產(chǎn)業(yè)回到‘魏則西事件’以

前的狀態(tài)！”黃飛呼吁說。

作為企業(yè)，能做的就

是嚴格把控自己的工

藝標準和產(chǎn)品質(zhì)量，

保證安全性和有效

性?！耙欢ú灰尞a(chǎn)

業(yè)回到‘魏則西事

件’以前的狀態(tài)！”

恒潤達生獲批臨床的3個項目，涵蓋

了主要的血液系統(tǒng)腫瘤，包括淋巴

瘤、白血病和多發(fā)性骨髓瘤，其中兩

個進入臨床一期，剩下一個即將進入

臨床。黃飛博士透露，公司今年還計

劃申報兩個臨床項目。再加上還在研

發(fā)階段的產(chǎn)品線，未來會形成研發(fā)、

IND申報、臨床研究分階段梯度布局

的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化格局。

截至目前，恒潤達生擁有的18個

項目，包括針對12個腫瘤適應(yīng)癥的

CAR-T研發(fā)管線，以及溶瘤病毒、

CAR-NK、個性化DC疫苗在內(nèi)的其

他研發(fā)管線，涵蓋了主要血液腫瘤和

實體腫瘤適應(yīng)癥。在恒潤達生的研發(fā)

計劃里，18個項目分層次推進，其中

3個已經(jīng)拿到臨床批件的項目有望進入

國內(nèi)CAR-T領(lǐng)域第一梯隊，將以公司

能承受的最大資源來推動。后續(xù)也會

進一步推進雙靶點以及和溶瘤病毒聯(lián)

用等項目。

明面上的產(chǎn)品，雖然大多創(chuàng)新性

不強，同質(zhì)化嚴重，但卻是企業(yè)爭奪

資源、探索工藝、建立標準的試腳石。

CAR-T，作為少數(shù)應(yīng)用走在基礎(chǔ)研究

前面的腫瘤免疫治療，行業(yè)真正有待突

破的共性難題才是未來的戰(zhàn)場。

監(jiān)管路徑不重要，統(tǒng)一標準最重要

無論是合資還是自主研發(fā)，

CAR-T企業(yè)對工藝和質(zhì)量控制的要求

并無二致。

2015年1月，黃飛放棄大學(xué)教授

職位下海創(chuàng)業(yè)。他拎著兩個碩大的行

李箱從山城重慶來到陌生的上海灘，

輾轉(zhuǎn)之后在張江創(chuàng)立了恒潤達生。當

時，國內(nèi)的CAR-T研究還處在早期

階段，也是按照醫(yī)療技術(shù)的方向來監(jiān)

管。2016年，“魏則西事件”引發(fā)的

舉國爭議，對免疫療法整個行業(yè)影響

巨大。

“從醫(yī)療技術(shù)到活體藥物，監(jiān)管

方向的轉(zhuǎn)變，意味著工藝、成本和商

業(yè)模式等一系列的變化。不但產(chǎn)品要

求大大提高，原本可以通過醫(yī)院開展

臨床治療獲得現(xiàn)金流，現(xiàn)在企業(yè)不但

要投入大量資金研發(fā)，盈利表也不斷

推遲，這對初創(chuàng)企業(yè)壓力很大！”黃

飛回憶說，當時很多CAR-T企業(yè)都

已經(jīng)放棄或者轉(zhuǎn)型?！艾F(xiàn)在拿到臨床

批件的企業(yè)，一定是當初堅持下來

的?！?/p>

CAR-T產(chǎn)品按藥品申報，則要求

從業(yè)者必須依照GMP標準，對藥品生

產(chǎn)作高標準的投入。廠房要按照生物制

劑的GMP標準來建造，必須保證環(huán)境

的絕對潔凈，空調(diào)、人流和物流也都全

部按照GMP的標準設(shè)置，每一個制備

環(huán)節(jié)，必須有監(jiān)控等。而這些條件，醫(yī)

院實驗室很難達到國際同等水平。

CAR-T企業(yè)必須嚴格把控自己的工藝標準和產(chǎn)品質(zhì)量

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免疫治療領(lǐng)域最新崛起的兩大主

力——CAR-T與PD-1單抗最終殊

途同歸，在國內(nèi)市場上演著共同的戲

碼：耗時數(shù)十年的基礎(chǔ)研究喚醒了潛

伏在人體T細胞里的一頭巨獸。這頭

巨獸所蘊藏的能量撼動著癌細胞的堅

固堡壘，同時也成為攪動腫瘤免疫細

胞治療市場的鲇魚。

國內(nèi)市場的反應(yīng)之快仿佛經(jīng)歷了

短暫的春天后，迅速進入令人暈眩的

炎炎夏日。一時間，國內(nèi)PD-1單抗

藥企臨床研究捷報頻傳，生物醫(yī)藥企

業(yè)與資本聞風(fēng)而來，在黑色素瘤、淋

巴癌、肺癌等腫瘤治療的戰(zhàn)場上開疆

拓土?？鐕幤蟆a(chǎn)新兵、第二梯

隊紛紛揮舞著適應(yīng)癥擴展和聯(lián)合治療

兩根大棒接踵而至。國內(nèi)市場硝煙四

起，原本風(fēng)平浪靜的一片藍海，正因

新舊物種的紛至沓來逐漸染紅。

與CAR-T相比， PD-1單抗相對

比較成熟。自1992年日本科學(xué)家本庶佑

發(fā)現(xiàn)了PD-1通路，PD-1單抗經(jīng)過二十

多年的發(fā)展臨床開發(fā)機制已基本成熟。

在商業(yè)化開發(fā)中，首先摘取這顆果實的

幾家生物企業(yè)在適應(yīng)癥、藥效、藥價、

臨床研究的競賽中拉開序幕。

PD-1序章

2018年是國內(nèi)PD-1單抗上市的

元年。

這一年的夏天，兩家國際老牌生

物醫(yī)藥企業(yè)施貴寶與默沙東的PD-1單

抗藥品Opdivo和Keytruda先后在國

內(nèi)獲批上市，在晚期非小細胞肺癌和

晚期黑色素瘤的免疫治療領(lǐng)域先占一

席。年底，君實生物旗下抗癌藥拓益

（特瑞普利單抗）獲批上市，成為我

國首個國產(chǎn)的PD-1抗體藥物。

這一年，諾貝爾醫(yī)學(xué)獎分別授予

了美國的詹姆斯

·艾利森與日本的本

庶佑。而在地球的另一端，免疫治療

行業(yè)人士與媒體卻在為同領(lǐng)域的一位

華人科學(xué)家憤憤不平。

三人的研究都與腫瘤免疫治療領(lǐng)

域最新崛起的明星PD-1單抗相關(guān)。

而這位華人科學(xué)家陳列平首創(chuàng)以抗體

阻斷PD-1/PD-L1通路治療癌癥的方

法，并將其應(yīng)用于臨床研究。

作為PD-1腫瘤免疫治療機制的

T細胞扛鼎，

PD-1單抗諸侯的春秋戰(zhàn)國

文 / 侯樹文

耗時數(shù)十年的基礎(chǔ)研

究喚醒了潛伏在人體T

細胞里的一頭巨獸。

這頭巨獸所蘊藏的能

量撼動著癌細胞的堅

固堡壘，同時也成為

攪動腫瘤免疫細胞治

療市場的鲇魚。

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瑞醫(yī)藥在浦東都有相關(guān)布局。

隨著幾家頭部企業(yè)用藥先后在國

內(nèi)獲批，國內(nèi)PD-1單抗市場爭奪開啟

了群雄割據(jù)時代。國產(chǎn)藥、進口藥、

國產(chǎn)先鋒與第二梯隊依次登場，價

格、產(chǎn)能、療效、適應(yīng)癥擴展、聯(lián)合

用藥等成為競爭的重要因素……一場

華麗的PD-1市場爭奪大戲即將上演。

按已經(jīng)上市或正在臨床推進中的

PD-1抑制劑（包括單藥和聯(lián)合用藥）

的數(shù)量統(tǒng)計，國外主流的研產(chǎn)銷藥企

大致有施貴寶、默沙東、羅氏3家；而

在國內(nèi)對應(yīng)的則是恒瑞醫(yī)藥、百濟神

州、信達生物和君實生物這4家，被稱

為“國產(chǎn)F4”。

另外，國內(nèi)市場的后來者也在奮

力追趕。盡管國內(nèi)已有“國產(chǎn)F4”在

前，但是第二梯隊的企業(yè)不甘落后，

憑借聯(lián)合用藥進行的差異化競爭，勢

要在這塊PD-1的戰(zhàn)場上另辟一塊領(lǐng)

地，位于上海浦東的嘉和生物就位列

其中。

市場爭奪背后是資金、技術(shù)、人

才和產(chǎn)能的較量。依靠資本市場的持

續(xù)輸血成為連年虧損的生物醫(yī)藥企業(yè)

不得不考慮的選項。綜合患病率、審

批流程等因素，企業(yè)必須在適應(yīng)癥選

擇上找到適合企業(yè)生存發(fā)展的道路。

免疫治療領(lǐng)域?qū)I(yè)人才也成為直面全

括施貴寶、默沙東和君實生物在內(nèi)的

生物醫(yī)藥企業(yè)在該領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。

截止2019年5月，國內(nèi)5個PD-1

單抗已經(jīng)批準上市，分別為施貴寶

Opdivo、默沙東Keytruda、君實生

物的拓益、信達生物的信迪利和恒瑞

醫(yī)藥的艾立妥。其中，君實生物和恒

奠基人，陳列平自90年代起在施貴寶

進行PD-1早期研究，后在默沙東將

PD-1應(yīng)用于臨床研究。目前他同時在

君實生物擔(dān)任獨立非執(zhí)行董事。可以

說，他在PD-1臨床應(yīng)用開發(fā)機制首開

先河，直接決定了2018年國內(nèi)PD-1

單抗市場三足鼎立的格局，奠定了包

市場爭奪背后是資

金、技術(shù)、人才和產(chǎn)

能的較量。依靠資本

市場的持續(xù)輸血成為

連年虧損的生物醫(yī)藥

企業(yè)不得不考慮的選

項。

君實生物首席執(zhí)行官李寧：PD-1的適應(yīng)癥范圍廣，從市場容量看，

內(nèi)地市場足夠容納不超過10個PD-1國產(chǎn)藥物

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海臨港設(shè)立兩個生產(chǎn)基地，吳江基地

已投入商業(yè)化生產(chǎn)，臨港基地的建設(shè)

工作正在加緊進行。

2018年7月，K藥在國內(nèi)獲批上

市用于治療晚期黑色素瘤，五個月

后，拓益獲批上市，兩家的上市申報

時間僅相差一個月。國內(nèi)藥企幾乎同

步的研究步伐直接影響國外藥廠進入

國內(nèi)市場的藥價。K藥在中國市場的

零售價為17918/100mg元，美國售價

球市場競爭的企業(yè)不可回避的挑戰(zhàn)。

具有臨床研究功能的專業(yè)醫(yī)院成為免

疫治療行內(nèi)人士共同的呼聲。

國產(chǎn)藥VS進口藥，國產(chǎn)新兵與老

牌外企的較量

在頭部企業(yè)競爭中，國產(chǎn)新兵君

實生物的拓益與老牌外企默沙東的K

藥在針對晚期黑色素瘤適應(yīng)癥上已是

短兵相接。

君實生物是國內(nèi)第一家獲得抗

PD-1單抗NMPA上市批準的公司，

也是國內(nèi)首家就抗PCSK9單抗和抗

BLyS單抗取得NMPA的IND申請批準

的公司。今年4月，由其自主研發(fā)的

全球首個抗BTLA單抗也率先在美國

取得FDA的IND申請批準，其研發(fā)管

線上共有16個創(chuàng)新藥和1個生物類似

藥。目前，君實生物在中國和美國設(shè)

有三個研發(fā)中心，并在蘇州吳江和上

為4800美元/100mg。從價格數(shù)字上

看，該藥物中國內(nèi)地的售價僅為美國

的54%。

“進口藥在中國的定價低于歐

美，這是從來沒有過的先例，可以說

打破了進口新藥的定價規(guī)律?！边@讓

君實生物首席執(zhí)行官李寧感到欣慰。

君實生物的拓益在國內(nèi)獲批上市后，

將其藥價定為7200元/支，年治療費

用18.72萬元，不到同類進口藥的三分

之一。

引領(lǐng)國內(nèi)市場的籌碼還不僅僅限

于藥價。PD-1治療晚期黑色素瘤的

“肩并肩”臨床研究數(shù)據(jù)顯示，拓

益的二線治療客觀緩解率（ORR）

為17.3%，疾病控制率（DCR）

為57.5%，K藥的一線治療ORR為

16.7%，DCR為38.2%。根據(jù)最近一

次數(shù)據(jù)跟蹤，拓益的中位數(shù)生存期也

比同類藥物延長近一年。也就是說，

進口藥在中國的定價

低于歐美，這是從來

沒有過的先例，可以

說打破了進口新藥的

定價規(guī)律。

盡管國內(nèi)已有“國產(chǎn)F4”在前，但是第二梯隊憑借聯(lián)合用藥進行的差異化競爭，勢要在這塊PD-1的戰(zhàn)場上另辟一塊領(lǐng)地

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鋒面策劃

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在針對晚期黑色素瘤的治療上，君實

生物的PD-1產(chǎn)品不僅價格更優(yōu)，且藥

效不亞于進口藥物。

但是，李寧認識到，與老牌生物

醫(yī)藥企業(yè)相比，拓益在臨床布局上依

然存在差距。作為一種廣譜藥，PD-1

針對的適應(yīng)癥非常廣泛。單從患者規(guī)

模來看，君實生物此番上市獲批的黑

色素瘤治療只是一個小適應(yīng)癥。而對

于所有的PD-1免疫療法藥企，擴展適

應(yīng)癥無疑是將來獲得競爭籌碼的主要

方向。君實生物必須馬不停蹄地在優(yōu)

勢適應(yīng)癥和聯(lián)合療法上加速追趕。

國內(nèi)市場PD-1的國產(chǎn)藥即使在藥

效、成本上擁有占領(lǐng)國內(nèi)市場的天然

優(yōu)勢，但是和實力雄厚且研發(fā)較早的

進口藥之間相比，未來擴展的適應(yīng)癥

競賽中，勝負依然是一個未知數(shù)。

擁擠的賽道，國產(chǎn)F4終將狹路相逢

正面交鋒之前，國產(chǎn)第一梯隊在

適應(yīng)癥的擴軍備戰(zhàn)已經(jīng)開始。

無論是進口藥還是國產(chǎn)藥，大多

選擇先從黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤這

類發(fā)病率較小的適應(yīng)癥起步。未來適

應(yīng)癥拓展上，企業(yè)研發(fā)整體上傾向于

國內(nèi)發(fā)病率較高的癌種，如肝癌、肺

癌、胃癌、食管癌等?？梢灶A(yù)見，未

來國內(nèi)市場同類適應(yīng)癥的狹路相逢在

所難免。

最先獲批上市的兩家國內(nèi)企業(yè)君

實生物和信達生物分別針對晚期黑色

素瘤和霍奇金淋巴瘤。信達生物、恒

瑞醫(yī)藥、百濟神州申請的單抗對應(yīng)的

適應(yīng)癥都是霍奇金淋巴瘤，也就是說

主攻黑色素瘤的目前國內(nèi)上市的就只

有君實生物一家。

晚期黑色素瘤每年約1.2萬~1.4萬

例新發(fā)病例。市場的整體容量并不是很

大。藥企在臨床開發(fā)策略上為何選擇門

檻低而且市場又如此狹小的適應(yīng)癥？

適應(yīng)癥均處于臨床III期。

不管是O藥、K藥，還是國產(chǎn)

F4，甚至國內(nèi)/外二線梯隊，都有多

個適應(yīng)癥進行臨床試驗。未來，如肺

癌、肝癌等中國高發(fā)瘤種的適應(yīng)癥必

將成為先頭部隊搏殺的主要戰(zhàn)場。

根據(jù)國家癌癥中心2017年數(shù)字，

肺癌是中國惡性腫瘤發(fā)病及死亡第1位

的癌癥種類，每年約59.1萬人死于肺

癌。醫(yī)學(xué)界將肺癌病人根據(jù)癌細胞形

態(tài)分為“小細胞肺癌”和“非小細胞

肺癌”，約85%肺癌病人都是“非小

細胞肺癌”。

走在最前的是針對二線非小細胞

肺癌（NSCLC）施貴寶，O藥已經(jīng)在

國內(nèi)獲批上市；恒瑞醫(yī)藥早在2017

年4月啟動了晚期非小細胞肺癌患者

的III期臨床研究。信達生物的信迪利

單抗聯(lián)合化療治療一線非小細胞肺癌

的兩項III期臨床研究結(jié)果值得期待；

君實生物在非小細胞肺已進入臨床II

期；百濟神州已于2018年7月啟動抗

PD-1抗體tislelizumab聯(lián)合化療作為

一線療法治療中國晚期鱗狀非小細胞

肺癌患者的臨床3期試驗。

聯(lián)合用藥會是最后的戰(zhàn)場嗎？

群雄爭霸的格局尚未成定局，

PD-1單抗藥企的合縱連橫也已經(jīng)開

始。如果說國內(nèi)PD-1藥企之間在相同

適應(yīng)癥的競爭是正面戰(zhàn)場，采取與其

他藥企進行聯(lián)合治療的戰(zhàn)略就是敵后

戰(zhàn)場，且正在成為PD-1單抗領(lǐng)域的主

要戰(zhàn)場。

以往，抗體類藥物很容易被用作

末線治療，即在病患嘗試了所有方法

都不奏效的情況下才選擇使用抗體類

藥物。由于到了末期，病人的免疫系

統(tǒng)已經(jīng)被打壓得非常厲害，在這種情

況下單藥很難起到超越的作用，所以

更好的方法是往早期推，在病人的免

“國際上不管O藥和K藥都是從黑

色素瘤開始，”李寧對此解釋道，從

PD-1的作用機制來看，黑色素瘤是一

個試金石，如果在黑色素瘤上有效，

就說明藥物的作用機制符合預(yù)期，用

于治療其他實體瘤的可信度就比較

高，值得藥企繼續(xù)投入其他瘤種的臨

床開發(fā)。此外，針對晚期黑色素瘤這

類缺乏有效治療手段的病癥，藥監(jiān)部

門在批準上市方面有加快審評的措

施。

除了黑色素瘤之外，君實生物另

有鼻咽癌、尿路上皮癌、非小細胞肺

癌、胃癌、食管癌、肝癌、三陰性乳

腺癌等覆蓋14個瘤種的三十多項臨床

研究正在同時進行，預(yù)計今年提交鼻

咽癌適應(yīng)癥的上市申請，未來三年中

有7~8個適應(yīng)癥可以完成臨床研究。

而比黑色素瘤更小的適應(yīng)癥，霍

奇金淋巴瘤每年有大約4000-6000個

新發(fā)病例。信達生物與禮來共同開發(fā)

的PD-1藥品達伯舒用于至少經(jīng)過二線

系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇

金淋巴瘤的治療。今年5月底，剛剛獲

批上市的恒瑞醫(yī)藥PD-1單抗藥品艾立

妥用于復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤，另

還有多個適應(yīng)癥正在進行臨床試驗，

其中非小細胞癌、肝細胞癌等大病種

不管是O藥、K藥，還

是國產(chǎn)F4，甚至國內(nèi)/

外二線梯隊，都有多個

適應(yīng)癥進行臨床試驗。

未來，如肺癌、肝癌

等中國高發(fā)瘤種的適

應(yīng)癥必將成為先頭部

隊搏殺的主要戰(zhàn)場。

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鋒面策劃

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報。一方面，提高藥物的工藝水平，

當同類藥的產(chǎn)出率是4g/L時，嘉和做

到20g/L，從而降低成本，適應(yīng)國內(nèi)

消費能力；另一方面，增加藥物的適

應(yīng)癥。

2018年10月29日，嘉和生物藥

業(yè)有限公司宣布與和記黃埔醫(yī)藥（上

海）有限公司達成一項合作協(xié)議，共

同探索杰諾單抗（GB226）與呋喹替

尼聯(lián)合治療方案在晚期實體瘤上的安

全性、耐受性和有效性。君實生物已

先后與和記黃埔、貝達藥業(yè)、澤璟生

物等開展了PD-1的聯(lián)合療法合作。默

沙東K藥聯(lián)合用藥療法用于一線治療

EGFR和ALK陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗狀非

小細胞肺癌（NSCLC）于今年3月獲

批，成為繼惡性黑色素瘤之后在內(nèi)地

獲批的第二個適應(yīng)癥。

對于藥企來說，戰(zhàn)線拉得多長，

要看后續(xù)的補給能力，否則就會造成

內(nèi)外交困的局面。與激烈的市場競爭

壓力相比，國內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)還會面

臨資金、人才等挑戰(zhàn)?！皩τ谄髽I(yè)來

說，切膚之痛還是人才。”提及人

才，李寧深深吸了一口氣繼續(xù)說到，

在生物制藥的人才培養(yǎng)方面上海做得

很好，但是還遠遠不夠，解決行業(yè)人

才問題需要一個長期規(guī)劃。其次，對

于上海另一個迫在眉睫的是產(chǎn)學(xué)研結(jié)

合的臨床研究型醫(yī)院，建議鼓勵引入

民間投資建設(shè)臨床研究型的專業(yè)醫(yī)

院，以滿足上海不斷增長的創(chuàng)新藥企

臨床需求。

縱觀全局，國內(nèi)PD-1單抗在細

胞免疫治療領(lǐng)域正值春秋鼎盛，同類

藥企在相同適應(yīng)癥的市場競爭在所難

免。雖然，老牌藥企已先發(fā)在前，國

產(chǎn)第一梯隊幾乎與之齊頭并進，隨著

適應(yīng)癥的擴展以及與外部合作進行聯(lián)

合用藥，后起之秀也將與其形成相互

制衡之勢。

疫系統(tǒng)還比較健全的時候結(jié)合目前最

好的療法一起做聯(lián)合治療。

君實生物首席執(zhí)行官李寧的辦公

室內(nèi)，大扇落地窗把視野向遠處延

伸，將遠處的高樓大廈盡收眼底。

而在嘉和生物CEO周新華的辦公

室，雪白的墻壁上掛滿了書法：“雄

關(guān)漫道真如鐵，而今邁步從頭越”，

筆力遒勁，顯示著嘉和生物不甘落

后、奮起直追的滿腔斗志。

競爭與合作是矛盾的兩個對立

面。與免疫治療企業(yè)內(nèi)部之間你追我

趕的競爭局面形成鮮明對比的是，國

內(nèi)外各大PD-1企業(yè)正與抗腫瘤藥物的

企業(yè)進行外部合作，通過PD-1單抗與

抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥，提高藥效和臨

床試驗進度。

國產(chǎn)F4適應(yīng)癥競爭激烈，后來者

的生存空間會變得非常艱難。國內(nèi)市

場PD-1領(lǐng)域，緊隨著4位領(lǐng)導(dǎo)企業(yè)身

后又新增加了13家中國本土公司。據(jù)

估計，參與PD-1研發(fā)競爭的藥企超過

百家，申報臨床的接近20家。按照國

內(nèi)第二梯隊的進度，2019年預(yù)計將有

5-10個產(chǎn)品提交上市申請，到2020年

市面上或?qū)⒊霈F(xiàn)15個左右的產(chǎn)品。

“PD-1的適應(yīng)癥范圍廣，從市場

容量看，內(nèi)地市場應(yīng)該可以足夠容納

不超過10個PD-1國產(chǎn)藥物，再往后

各方面成本和臨床難度會更高，會有

一個自然淘汰的過程。”有著海外審

評機構(gòu)從業(yè)經(jīng)驗的李寧表示。

嘉和生物自主創(chuàng)新研發(fā)的抗PD-1

單抗藥物杰諾單抗注射液于2016年

12月獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總

局批準進入臨床研究。嘉和生物首席

執(zhí)行官周新華博士此前曾對外表示：

“杰諾單抗（GB226）與目前市售的

PD-1抗體相比具有更高的親和力、可

比的安全性與有效性?！?/p>

“嘉和不僅是要和國內(nèi)的抗體藥

企比，更是要和國外大藥企進行同等

級的競爭。”當介紹到嘉和目前的產(chǎn)

品線時，周新華信心滿滿地表示：

“抗體藥研發(fā)的timing很重要，嘉和

不僅是厚積薄發(fā)，而且也是‘后來者

優(yōu)勢’?！?/p>

盡管在PD-1領(lǐng)域的布局稍晚一

步，嘉和生物計劃將PD-1藥物與其

它自有產(chǎn)品進行聯(lián)合用藥的開發(fā)與申

在針對晚期黑色素瘤的治療上，君實生物旗下抗癌藥拓益不僅價格更優(yōu)，且藥效不亞于進口藥物

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全球生命科學(xué)發(fā)展前景》報告中提

到，截至2018年9月24日，美國、中

國是細胞治療領(lǐng)域的領(lǐng)航者，分別

有431和335個項目在開展，其中在

CAR-T領(lǐng)域，中國居首，有280項，

美國有170項。此外，相比12個月

前，全球相關(guān)研究增長80%。

時間再提前一點。2017年，全球

共有461個學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的組織進

行了964項腫瘤免疫治療臨床項目的

研發(fā)。短短一年后，這些組織的數(shù)量

增加了42％達到655家，而臨床項目

的數(shù)目也增加了34％至1287項。研發(fā)

項目排名前15的機構(gòu)中，大型制藥公

司仍舊占據(jù)著主導(dǎo)地位，前8位均為大

型制藥公司，有4家為科研機構(gòu)，其中

上世紀70年代，剛剛登上月球的

美國人對于科技的發(fā)展顯得樂觀而雄

心勃勃。美國總統(tǒng)尼克松1971年對癌

癥宣戰(zhàn)，撥款1億美元研究癌癥根治的

辦法。然而，近50年后的今天，癌癥

依然在人類中肆虐。

2016年，時任美國總統(tǒng)的奧巴馬

在對國會發(fā)表的國情咨文中宣布發(fā)起

尋找癌癥治愈療法的“登月計劃”，

提出隨著基因測序、蛋白質(zhì)組學(xué)、免

疫療法、病毒療法和聯(lián)合療法等方面

取得進步，特別是期待腫瘤免疫治療

可能會取代化療成為治療癌癥的新希

望。

2018年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎

授予了美國免疫學(xué)家詹姆斯

·艾利森

（James Allison）和日本免疫學(xué)家

本庶佑（TasukuHonjo），以表彰

兩位科學(xué)家在腫瘤免疫學(xué)的貢獻。癌

癥免疫療法在全球范圍內(nèi)迅速成為熱

詞。

在國內(nèi)，以免疫檢查點抑制劑和

重組CAR-T細胞療法為重點的腫瘤免

疫治療企業(yè)早已悄悄布局，并迅速崛

起為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中一個炙手可熱的

板塊。然而，我們真的可以“登月”

了嗎？

亂戰(zhàn)的江湖還是有序的布局？

前不久，德勤公司發(fā)布的《2019

免疫治療如此多嬌，

引無數(shù)英雄競折腰？

文 / 卓爾

在國內(nèi)，以免疫檢

查點抑制劑和重組

CAR-T細胞療法

為重點的腫瘤免疫

治療企業(yè)早已悄悄

布局，并迅速崛起

為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中

一個炙手可熱的板

塊。

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軍和想要進軍這個領(lǐng)域的資本和企業(yè)

數(shù)不勝數(shù)。

政策監(jiān)管：狂熱市場中的鎮(zhèn)靜劑

還是興奮劑？

雖然國內(nèi)細胞免疫治療的發(fā)展有

20多年的歷史，但是前期的發(fā)展緩

慢，企業(yè)的蓬勃興起是最近幾年的事

情。數(shù)據(jù)顯示，2013年，國內(nèi)細胞

免疫治療領(lǐng)域投融資金額只有0.15億

元；而細胞免疫治療成為資本的寵兒

也就是在最近兩年，有數(shù)據(jù)介紹，

2018年，各路諸侯紛紛試水，投融資

額就已超過80億元。

資本的狂熱和政策的助推密不可

分，而我國的產(chǎn)業(yè)政策，往往是一放

就亂，一收就死。細胞免疫治療的政

策路徑也正是其真實的表現(xiàn)。

2003年，免疫細胞治療被國家首

次納入監(jiān)管范圍。2009年，CAR-T

納入可進入臨床研究和應(yīng)用的第三類

醫(yī)療技術(shù)管理。那時，監(jiān)管體制相對

寬松，部分醫(yī)療機構(gòu)科室在沒有監(jiān)管

的情況下，紛紛開展免疫細胞治療項

目，各種形式的臨床試驗和臨床應(yīng)用

項目迅速增加。2015年，國家頒布了

3家來自中國，分別為深圳市免疫基因

治療研究院、301醫(yī)院和第三軍醫(yī)大

學(xué)第一附屬醫(yī)院。

目前，全球已有幾十種腫瘤免疫

治療產(chǎn)品獲得上市批準，但這僅僅是

未來龐大市場份額中的很小一部分，

樂觀預(yù)計市場需求到2021年將增長到

1200億美元。

這是一個似乎觸手可及的大蛋

糕，是朝陽產(chǎn)業(yè)中的朝陽產(chǎn)業(yè)，更是

資本逐鹿的角力場。

2017年，吉利德以119億美元重

金收購凱特，開啟了大手筆收購細胞

免疫治療并購的典范。凱特雖然名不

見經(jīng)傳，卻是細胞免疫治療的翹楚，

其對手正是諾華公司；2018年1月，

賽爾基因以90億美元收購癌癥藥物生

產(chǎn)企業(yè)巨諾近90%股權(quán)；而在2019年

1月，百時美施貴寶以740億美元的

現(xiàn)金加股票方式收購了賽爾基因，這

也成為有史以來藥企最大的并購案之

一，而其豪賭的就是腫瘤免疫治療。

在國內(nèi)，腫瘤免疫治療研發(fā)企業(yè)

正蓬勃興起。這些企業(yè)主要集中于上

海、江蘇、北京及廣東等地區(qū)。其中

江蘇有以博生吉、信達生物、康寧杰

瑞、三胞集團等為代表的33家；上海

有以君實生物、復(fù)星凱特、西比曼、

恒潤達生等為代表的30家；北京有以

百濟神州、百泰生物、宜明細胞等為

代表的21家；廣東有以源正細胞、合

一康、百奧泰生物等為代表的12家。

這是一個豪杰輩出的年代，腫瘤

免疫治療的市場競爭已經(jīng)非常激烈。

在免疫檢查點抑制劑領(lǐng)域，已經(jīng)有兩

款進口的PD-1抗體被批準在中國上

市。國內(nèi)浦東的君實生物研發(fā)的特瑞

普利單抗去年底成為國內(nèi)首個獲批上

市的PD-1抗體藥物。隨后短短幾個

月內(nèi)，信達生物的信迪利單抗、江蘇

恒瑞的卡瑞利珠單抗相繼獲批，百濟

神州的替雷利珠單抗也在審評審批

中……

在CAR-T領(lǐng)域，企業(yè)更加活躍。

據(jù)不完全統(tǒng)計，圍繞整個細胞治療上

下游產(chǎn)業(yè)鏈的企業(yè)在張江科學(xué)城超過

50家，包括復(fù)星凱特、恒潤達生、

優(yōu)卡迪、西比曼等國內(nèi)一流企業(yè)；其

中，細胞治療研發(fā)企業(yè)超過20家，試

劑、設(shè)備、耗材、細胞培養(yǎng)基等細胞

裝備企業(yè)超過15家，相關(guān)細胞應(yīng)用評

估、基因檢測企業(yè)超過15家，正在進

資本的狂熱和政策

的助推密不可分，

而我國的產(chǎn)業(yè)政

策，往往是一放就

亂，一收就死。細

胞免疫治療的政策

路徑也正是其真實

的表現(xiàn)。

免疫治療是目前最前沿的腫瘤治療方法

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《關(guān)于取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用

準入審批有關(guān)工作的通知》，更是刺

激了各種形式的臨床試驗和臨床項目

的野蠻生長。

2016年，“魏則西”事件引起爭

議，監(jiān)管部門緊急叫停了免疫細胞治

療技術(shù)應(yīng)用于臨床治療，免疫細胞治

療在國內(nèi)進入停滯期。

2017年，《細胞治療產(chǎn)品研究與

評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，初步

規(guī)范了細胞治療產(chǎn)品的研究、開發(fā)與

評價辦法。2019年，衛(wèi)健委出臺《體

細胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦

法》試行征求意見稿中說明，未來醫(yī)

院主導(dǎo)的細胞治療項目將按醫(yī)療技術(shù)

管理；企業(yè)主導(dǎo)研發(fā)的細胞治療項目

將按藥品管理。雙軌制將由此奠基。

雙軌制意味需要更高明的管理策

略和更嚴格的技術(shù)標準，特別是目前

我國的醫(yī)療改革尚未完善的情況下，

如何制定符合國情的政策、規(guī)范醫(yī)療

機構(gòu)和企業(yè)的行為更是嚴峻的挑戰(zhàn)。

監(jiān)管不力，“魏則西”事件難免會重

演。

細胞免疫治療目前往往用在末

背后外資的影子也是隨處可見。為什

么國內(nèi)CAR-T企業(yè)那么多？用專業(yè)

人士的話說，就是因為雖然技術(shù)門檻

高，但是進入的門檻低。

其興也勃焉，其亡也忽焉。其他

產(chǎn)業(yè)在國內(nèi)的發(fā)展道路殷鑒不遠，但

是在這個人命關(guān)天的領(lǐng)域我們的監(jiān)管

部門責(zé)任更重，挑戰(zhàn)也更大。

張江：引領(lǐng)者還是跟風(fēng)者？

在細胞免疫治療領(lǐng)域，張江在國

內(nèi)風(fēng)頭正勁。

目前，張江的細胞全產(chǎn)業(yè)鏈已具

雛形。產(chǎn)業(yè)鏈條涵蓋了細胞藥物研發(fā)

企業(yè)、細胞治療技術(shù)企業(yè)、細胞裝備

制造、各類研發(fā)機構(gòu)、醫(yī)院和其它上

下游企業(yè)，基本上覆蓋了細胞免疫治

療的各個層面。細胞治療上下游企業(yè)

超過50家；全國細胞CDE注冊申請

企業(yè)占比超過1/5；全球上市的兩個

CAR-T產(chǎn)品諾華和復(fù)星凱特都在張

江布局；中國首個CD19靶點獲批臨床

試驗的CAR-T藥物產(chǎn)品也誕生在張

江；截至2019年3月份，在已經(jīng)批準

臨床試驗的16個細胞治療CAR-T項

線治療，意味著企業(yè)或者醫(yī)療機構(gòu)

承擔(dān)的責(zé)任和義務(wù)要小的多，推向

二線、三線治療的道路還很遠。另

外，從治療的費用看，CAR-T在美

國大概需要40萬美元，靶向藥物如

兩款進口的PD-1抗體藥物即便是在

國內(nèi)是全球最低價，其零售價也要

100mg/9260元，而K藥建議零售價為

100mg/17918元，這樣高企的費用是

很多家庭負擔(dān)不起的。如何在病患家

庭和高昂的醫(yī)療費用之間進行平衡，

也對監(jiān)管部門的智慧提出了更高的挑

戰(zhàn)，畢竟醫(yī)療技術(shù)造福的是廣大的普

通群眾，而不是極少數(shù)的富貴家庭。

2017年，美國FDA批準的兩款

CAR-T產(chǎn)品與其說是將細胞免疫治療

技術(shù)推向了新高潮，倒不如說是為國

內(nèi)形形色色的企業(yè)、資本吹響了進軍

細胞免疫治療領(lǐng)域的號角。在國外，

很多企業(yè)經(jīng)過了兼并、重組和技術(shù)積

累，2017年真正成為了細胞免疫治療

創(chuàng)世紀的元年；而在國內(nèi)，不少企業(yè)

則是聞風(fēng)而動，在技術(shù)和研究上沒有

積累和突破，倒是在“演技”上有了

新發(fā)展。即便是不少成功的企業(yè)，其

張江科學(xué)城將建設(shè)細胞產(chǎn)業(yè)園

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鋒面策劃

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目中，9個來自張江；FDA批準的細

胞免疫療法中唯一治療實體瘤的普列

威也布局在張江……

張江的優(yōu)勢源于提前多年的布

局。從1992年起，張江就開始布局生

物制藥，到2018年算是收獲期，其間

近30年的辛勤播種功不可沒。張江在

由南至北的物理空間上，布局了細胞

治療的一鏈、一廊、一圈。一鏈就是

細胞產(chǎn)業(yè)鏈，一廊就是張江科學(xué)城細

胞產(chǎn)業(yè)走廊，一圈即細胞全產(chǎn)業(yè)化生

態(tài)圈。一鏈、一廊、一圈連接起整個

區(qū)域的研發(fā)、制造企業(yè)，大學(xué)，科研

機構(gòu)，醫(yī)院等生物產(chǎn)業(yè)的各個層面。

在細胞治療的PD-1藥物研發(fā)上，

位于張江的君實生物特瑞普利單抗的

開發(fā)走了一條小眾化的路線，優(yōu)先

開發(fā)了小眾的黑色素瘤和鼻咽癌適應(yīng)

癥，還布局了三陰乳腺癌、神經(jīng)內(nèi)分

泌瘤等適應(yīng)癥，這種發(fā)展模式避開了

與國內(nèi)同類產(chǎn)品的激烈競爭，有望憑

借對小眾市場的提前布局獲取先發(fā)優(yōu)

勢。

然而，在國內(nèi)，江蘇、北京有大

量的研發(fā)公司PD-1藥物也已揚眉劍出

鞘。

江蘇恒瑞醫(yī)藥主要聚焦于國內(nèi)市

場拓展，卡瑞利珠單抗已登記的臨床

試驗數(shù)量和適應(yīng)癥數(shù)量都是本土PD-1

藥物中最多，在大適應(yīng)癥和藥物聯(lián)用

上全面領(lǐng)先，適應(yīng)癥覆蓋日益全面。

江蘇信達生物信迪利單抗聯(lián)合用

藥方案以聯(lián)用化療藥物為主，重點布

局信迪利單抗用于肺癌適應(yīng)癥的臨床

試驗，目前非小細胞肺癌一線及二線

均處于臨床III期，EGFR陽性非小細

胞肺癌二線采用聯(lián)合貝伐單抗/化療方

案處于臨床III期。

北京的百濟神州率先對替雷利珠

單抗耐藥及國際多中心臨床進行了布

局，雖然尚未獲批上市。目前，替雷

利珠單抗的國際多中心臨床試驗涉及

到非小細胞肺癌、肝癌一線、食管癌

一線/二線、胃癌一線、肝癌二線/三

線等治療領(lǐng)域，在國際化臨床上進度

領(lǐng)先。同時，該公司率先對耐藥方案

進行布局，開展與Sitravatinib聯(lián)合

治療肝癌、胃癌的臨床試驗。

從更大范圍講，與國際先發(fā)的O

藥和K藥相比，在適應(yīng)癥上，我國的

PD-1產(chǎn)品尚有不足。在國際上，O藥

和K藥獲得了11種腫瘤的適應(yīng)癥，包

括非小細胞肺癌這樣患者數(shù)量龐大的

大適應(yīng)癥，而國內(nèi)產(chǎn)品目前還只是獲

批黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等患者人

群較少的適應(yīng)癥?！暗眠m應(yīng)癥者得天

下”。事實上，我國的癌癥人群與西

方國家有所不同。小適應(yīng)癥可以作為

企業(yè)快速進入市場或適應(yīng)癥差異化策

略的步驟，但最終的目標還是要瞄準

國內(nèi)的肺癌、胃癌、肝癌等患者眾多

的適應(yīng)癥。

從小適應(yīng)癥走向大適應(yīng)癥，對于

國內(nèi)的PD-1企業(yè)來說，無疑還需要一

段時間和更多的資金投入。當O藥和K

藥在國內(nèi)大幅度降價帶給中國患者實

惠的同時，也擠壓了國內(nèi)企業(yè)的盈利

空間。這或許會拖慢中國PD-1企業(yè)的

創(chuàng)新步伐。

雖然張江的CAR-T在國內(nèi)獨領(lǐng)風(fēng)

騷，但是翻開國內(nèi)CAR-T公司的供

應(yīng)鏈，會驚訝地發(fā)現(xiàn)，關(guān)鍵設(shè)備和技

術(shù)都被國外企業(yè)壟斷。其中，關(guān)鍵設(shè)

備、試劑、原料多來自跨國企業(yè)，且

價格較高。

CAR-T細胞制備涉及T細胞分

離、激活等步驟，需用到血細胞分離

淘洗機等多種設(shè)備、試劑及耗材。這

些關(guān)鍵設(shè)備及試劑供應(yīng)商多來自跨國

公司，如GE、德國美天旎、賽默飛

世爾等。國內(nèi)也有相應(yīng)設(shè)備、試劑生

產(chǎn)商，其價格有些僅為進口產(chǎn)品的

1/10，但在產(chǎn)品質(zhì)量方面相對落后。

因此國內(nèi)研發(fā)企業(yè)大多選擇采購進口

產(chǎn)品，這構(gòu)成了CAR-T細胞生產(chǎn)過程

中近一半成本。

如果把CAR-T治療視為一種

產(chǎn)品，病毒載體則可視為關(guān)鍵原

料，其制備過程及質(zhì)量控制需要

大量資金投入。目前，全球僅有

OxfordBioMedica等幾家企業(yè)，具有

病毒載體制備的核心技術(shù)和穩(wěn)定的規(guī)

?；a(chǎn)工藝，這幾乎和傳統(tǒng)制造業(yè)

的狀況雷同：關(guān)鍵設(shè)備和技術(shù)仍然掌

握在別人手里。

技術(shù)創(chuàng)新: 笑傲江湖的倚天劍

“細胞治療核心技術(shù)產(chǎn)業(yè)很長。

如何發(fā)展該產(chǎn)業(yè)？一定要集聚，避免

‘卡脖子’問題?！鄙虾Ｖ嗅t(yī)藥大學(xué)

副校長陳紅專說，“如何在模仿基礎(chǔ)

上進行創(chuàng)新，避免靶點重復(fù)？在科學(xué)

監(jiān)管上，我們需要根據(jù)國內(nèi)的實際情

況發(fā)出自己的聲音，我們應(yīng)該有所作

為，張江應(yīng)該更有作為！”

無論是PD-1抑制劑還是

CAR-T，中國的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)界幾乎

與美國生物醫(yī)藥巨頭亦步亦趨。中國

生物醫(yī)藥企業(yè)中的創(chuàng)新力量能夠整合

如何在模仿基礎(chǔ)上

進行創(chuàng)新，避免靶

點重復(fù)？在科學(xué)監(jiān)

管上，我們需要根

據(jù)國內(nèi)的實際情況

發(fā)出自己的聲音，

我們應(yīng)該有所作

為，張江應(yīng)該更有

作為！

35

鋒面策劃

FRONT

PAGE

在大量的RNA脫靶風(fēng)險。“這一技術(shù)

可以應(yīng)用于CAR-T細胞改造。”楊輝

說。他已經(jīng)創(chuàng)辦了一家公司，瞄準了

單堿基突變罕見病的基因編輯治療。

安得倚天劍，跨海斬長鯨？

“從靶點發(fā)現(xiàn)到治療，醫(yī)院參與

到整個治療方案過程，因此醫(yī)院對于

細胞治療領(lǐng)域非常重要?！标惣t專建

議，醫(yī)院應(yīng)該與企業(yè)、科學(xué)家一起積

極參與到細胞治療的產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

張江有全產(chǎn)業(yè)鏈的優(yōu)勢，也有眾

多的科技資源和人才資源。目前，張

江國際醫(yī)學(xué)園區(qū)內(nèi)的上海市質(zhì)子、重

離子醫(yī)院，國家兒童醫(yī)學(xué)中心、上海

國際醫(yī)學(xué)中心等醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)資源，無疑

為細胞免疫治療的科研、醫(yī)療和企業(yè)

結(jié)合，提供了一個很好的陣地。

張江的布局，上海的魄力，科創(chuàng)

中心的建設(shè)，必將奠定張江生物產(chǎn)業(yè)

永續(xù)的輝煌。

全球化的研發(fā)資源為自己所用。中國

的腫瘤免疫治療也還只是處于仿制階

段。只有基礎(chǔ)理論的研究取得突破，

才能賦能企業(yè)界更多的技術(shù)創(chuàng)新和探

索。

目前批準的CAR-T細胞療法需使

用患者自己的T細胞。因此，從某種

意義上說，這些療法本質(zhì)上是個性化

的。但是從商業(yè)角度來說，大規(guī)模生

產(chǎn)具有供應(yīng)鏈和規(guī)模經(jīng)濟的藥物才是

有價值的。

科學(xué)家們正在努力改進CAR-T

技術(shù)，一方面讓它變得更加高效和安

全，另一方面則試圖制造通用的、標

準化的CAR-T細胞。國外研究人員開

創(chuàng)了制造CAR-T細胞療法的非病毒方

法，即基于轉(zhuǎn)座子/轉(zhuǎn)座酶的“睡美人

系統(tǒng)”，可以使用電穿孔技術(shù)將DNA

質(zhì)粒轉(zhuǎn)移基因到T細胞。DNA質(zhì)粒比

病毒制造CAR-T細胞所用的慢病毒構(gòu)

建體更便宜，而且“睡美人系統(tǒng)”可

以“當場”改造T細胞，而不需要等

待病毒改造的T細胞在生產(chǎn)設(shè)施中生

長。

通用CAR-T則是不少研究人員

追求的目標。早在2015年，Cellectis

公司就已有過基于基因編輯技術(shù)的

異體CAR-T療法的成功案例。預(yù)計

Cellectis的異體CAR-T療法的一

個供體可以提供高達500名患者的治

療，因此成本將降低到諾華CAR-T療

法的1/5左右。去年，Celyad公司的

同種異體 CAR-T 細胞產(chǎn)品在美國獲

FDA批準進入臨床，這也是第一個非

基因編輯的同種異體CAR-T臨床項

目。

中國科學(xué)家也在相關(guān)領(lǐng)域做著研

究。不久前，中國科學(xué)院腦科學(xué)與智

能技術(shù)卓越中心研究員楊輝研究組改

進了單堿基編輯技術(shù)，消除了此前存

腫瘤免疫治療企業(yè)云集浦東

36

Talent 人物

公子運文：數(shù)字江湖里的一柄“文脈神劍”

訪達觀數(shù)據(jù)創(chuàng)始人&CEO陳運文

替人來處理文字。目前，達觀的文字

自動化處理產(chǎn)品已能夠覆蓋招股說明

書、上市公告、保險條款、銀行借款

合同……其準確率在大部分處理場景

下已經(jīng)提高到了98%。

未來，如果把每一個產(chǎn)業(yè)鏈里

90%重復(fù)性的文字工作交給計算機來

做，那么又能釋放多少生產(chǎn)力和創(chuàng)造

力？

“這才是能推動人類社會進步的

事?！标愡\文說。作為軟件工程師，

他和達觀數(shù)據(jù)的每一個人都渴望在這

場征程中找到自己的落腳點。

書生的江湖路

2015年夏天，陳運文創(chuàng)業(yè)了。

做的內(nèi)容就是讓計算機理解人類的語

言。在業(yè)內(nèi)，這一技術(shù)稱之為“自然

語言處理”，被冠之以“人工智能皇

時值初夏，上海浦東軟件園里的

樹越顯繁茂了。每日清晨，人流從四

面八方涌入一幢幢格子樓中，再隱匿

于一臺臺電腦之后。乍看之下，這里

與任何一個現(xiàn)代辦公樓并無二致。但

電腦屏幕上敲出幾行代碼后，有限的

物理空間剎時幻化作一片寬廣天地。

“只有當軟件真正為硬件賦能，

它才能創(chuàng)造出有品質(zhì)的價值，并推動

各行各業(yè)發(fā)揮出更高的生產(chǎn)力，甚至

改變社會。”浦東軟件園Y1座三樓的

一間名為“最大墑”的辦公室里，陳

運文說著按下了鍵盤上的“Enter”

鍵。只見屏幕上的一個個文件開始自

動被打開、讀取，同時在屏幕右側(cè)的

程序框中，文檔里的關(guān)鍵信息一一被

“貼”了出來——那是算法正在抽取

關(guān)鍵信息。幾分鐘后，基于這些文件

信息的匯報總表單完成了，順帶地，

算法還完成了校對。

這就是文檔自動化處理。

代碼和程序能為這個社會創(chuàng)造什

么價值？幾年前，當互聯(lián)網(wǎng)創(chuàng)業(yè)潮在

我國風(fēng)起云涌的時候，這樣的問題曾

在陳運文的心里被反復(fù)咀嚼過。

今天，軟件塑造世界的時代已經(jīng)

來臨，陳運文帶著他自己的創(chuàng)業(yè)項目

達觀數(shù)據(jù)給出了他的答案：在文檔處

理占用了大量企業(yè)資源的當下，達觀

讓計算機閱讀文字的速度變成了人類

的500倍以上，進而能夠讓計算機代

只有當軟件真正為

硬件賦能，它才能

創(chuàng)造出有品質(zhì)的價

值，并推動各行各

業(yè)發(fā)揮出更高的生

產(chǎn)力，甚至改變社

會。

冠上的明珠”。

要知道，語言是人類特有的進化

產(chǎn)物。在所有的生物中，只有人類才

具有語言能力。短短的一句話可能表

達著包羅萬象的含義。特別是中文，

堪稱全球語言里最沒有“模式”可循

的語言——僅以“方便”二字為例，

在不同的語境下至少可以表達四種不

同的含義。要用算法來模擬人的語言

邏輯，不但需要統(tǒng)計學(xué)、數(shù)學(xué)等計算

機科學(xué)的支持，更需要理解語言學(xué)，

并熟知語言在各行各業(yè)的應(yīng)用范式

等，其復(fù)雜程度可見一斑。

越是有挑戰(zhàn)的事，才越有挑戰(zhàn)的

意義。

從小，陳運文是各項奧數(shù)競賽的

冠軍得主。南京大學(xué)本科畢業(yè)后，陳

運文繼續(xù)在復(fù)旦大學(xué)深造，相繼獲得

計算機碩士和博士學(xué)位。那段時間

里，陳運文發(fā)表了大量國際頂尖的學(xué)

術(shù)論文，并最終以復(fù)旦計算機學(xué)院第

一名的成績畢業(yè)，其博士論文是當年

全上海計算機領(lǐng)域唯一一篇上海市優(yōu)

秀博士論文。這些大都和自然語言處

理相關(guān)。

不過，一直以來，拿著大量技術(shù)

積累的陳運文卻一直不知道這些研究

結(jié)果可以運用到哪里能發(fā)揮最大價

值。

其實，人對核心技術(shù)的理解和掌

握，是需要時間去反復(fù)打磨、積累消

文 / 聞夏

37

Talent

人物

Talent

人物

達觀數(shù)據(jù)創(chuàng)始人兼CEO陳運文。他相信，如果代碼和程序能將人類從繁瑣的文本處理工作中解放出來，

將進一步釋放出人的創(chuàng)造力和想象力，進而創(chuàng)造價值。如今他正在這條筑夢路上

38

Talent 人物

化的；而技術(shù)要落實到應(yīng)用場景去，

也是需要時間和契機的。很多時候，

沒有人知道這個技術(shù)能不能有用、可

以用在哪一領(lǐng)域、什么時候可以用。

這是需要運氣的。幸運的是，走

出象牙塔后，陳運文的這種書卷味一

直被“小心翼翼地呵護”了起來。

首先迎接陳運文的是盛大創(chuàng)新

院——這是中國互聯(lián)網(wǎng)史上從未有過

的一個烏托邦式的所在?！皼]有經(jīng)營

壓力，沒有KPI考核，沒有部門之間

的隔閡?！标愡\文曾這樣描述道，在

這里，他可以自由地繼續(xù)深入關(guān)于自

然語言的研究，而且“隔幾個禮拜，

就有幾號江湖上響當當?shù)娜宋锶肼殹?/p>

潘愛民，中國最懂計算機內(nèi)核的專

家，我讀的教科書就是他寫的！他就

坐在離我不遠的位子上，有不懂的問

題可以隨時找潘老師聊?！?/p>

當年，盛大正處于巔峰狀態(tài)，管

理層對盛大創(chuàng)新院的打造不惜重金，

以業(yè)內(nèi)一流的薪水，從全國各地招聘

了很多一流的互聯(lián)網(wǎng)人才。據(jù)說最初

是要模仿普林斯頓大學(xué)高級研究院。

這對陳運文而言，簡直是個難得

的機會——它就像是技術(shù)的練兵場！

僅入職一年，陳運文就帶領(lǐng)團隊開發(fā)

出了一套個性化的內(nèi)容推薦系統(tǒng)，涵

蓋了獲取新聞、深度分析、用戶個性

化口味的建模和精準推薦等一系列服

務(wù)。

同時，他從各個部門中選出了一

批志同道合的伙伴，專門去參加各項

國際算法比賽：他們在國際計算機學(xué)

會的大數(shù)據(jù)挖掘競賽中，拿到國際亞

軍，創(chuàng)下中國大陸企業(yè)參賽的歷史最

好成績；在2012年倫敦大數(shù)據(jù)黑客

馬拉松大賽和2014年ACM CIKM舉

辦的國際數(shù)據(jù)挖掘競賽中，連奪兩冠

軍……這些隊友中就有紀達麒、高翔

等，這些人無不成了陳運文獨立創(chuàng)業(yè)

時的最佳搭檔。

而后，陳運文逐漸把他的整套核

心技術(shù)打磨成熟，并隱約摸到了市場

應(yīng)用的可能性。在盛大文學(xué)，陳運文

基于自然語言處理技術(shù)，開發(fā)出了針

對文本的自動審核系統(tǒng)，并搭建了文

學(xué)搜索引擎和推薦系統(tǒng)。這聽上去，

簡直像是達觀數(shù)據(jù)的原型！

仗劍天涯，有兄弟就不怕

終于，時間走到2015年。

此時，陳運文自己已經(jīng)在企業(yè)里

摸爬滾打了五年。算法技術(shù)更趨成熟

的同時，一幅文字處理技術(shù)的市場前

景圖也逐漸在陳運文的心里展開。當

然，更重要的是，他的身邊已經(jīng)聚集

起了一群可靠又團結(jié)一致的伙伴。

“創(chuàng)業(yè)，必須擁有一支充滿活力、靠

譜的團隊。”陳運文說，這些伙伴

們，可都是一起經(jīng)歷過比賽的“洗

禮”，他們彼此熟悉、互相信任，而

且感情堅固。

到這個點，陳運文隱約感覺，是

時候了。

這年夏天，他們租下廣蘭路附近

的一間創(chuàng)客空間，放上兩排桌子、幾

臺電腦，宣告達觀數(shù)據(jù)成立。

達觀早期創(chuàng)始團隊中可以算得上

全國最頂尖級的算法工程師們，在我

國互聯(lián)網(wǎng)最巔峰的時代，他們自愿放

棄高薪，降半薪加入到陳運文的這場

創(chuàng)業(yè)征程之中。達觀數(shù)據(jù)的聯(lián)合創(chuàng)始

人高翔隱隱道出其中的緣由；“陳總

是個很靠譜的人，我們都相信他?！?/p>

高翔記得，當年在盛大時，陳運文所

在的項目組要在企業(yè)內(nèi)部推出一款新

的軟件，遇到了很大的阻力，哪怕最

后的推行效果和陳運文的業(yè)績考核并

不直接相關(guān)，但陳運文會一個個部門

人對核心技術(shù)的理

解和掌握，是需要

時間去反復(fù)打磨、

積累消化的；而技

術(shù)要落實到應(yīng)用場

景去，也是需要時

間和契機的。

陳運文率隊在各項國際算法比賽中屢創(chuàng)佳績，如今，這些一起打比賽的伙伴都成了達觀的核心成員

39

Talent

人物

功課”，遇到優(yōu)秀的技術(shù)文章，陳運

文本人甚至?xí)H自點贊表揚，并轉(zhuǎn)發(fā)

朋友圈。每周，各種各樣的學(xué)術(shù)大牛

輪流來為員工做講座，開闊眼界。而

部門內(nèi)部管理更是體現(xiàn)了靈活、自主

的特色。但凡是員工們覺得不合理的

規(guī)章制度，即刻討論、即刻修正。

“在團隊管理上，一是要確保大方向

正確；二是確保團隊充滿活力，遇到

困難不退縮。同時給予每個員工足夠

的重視度，讓他們有收獲、有價值

感?！标愡\文說，如何在管理規(guī)范以

及靈活度上取得平衡，其實是一門很

深刻的學(xué)問。

如今看來，這套管理模式頗為有

效。在達觀擔(dān)任算法工程師的楊慧寧

坦言，盡管每天他都能接到獵頭的電

話，但他從沒想過離開達觀。因為，

“在這里工作，能學(xué)到東西，而且有

價值感?！睏罨蹖幷f，這里的層級界

限并不存在，能和一群“三觀相同”

的人一起奮斗、聊天、打球，是一件

很開心的事情?！?/p>

陳運文也這樣幸福過。不過，對

他來說，那種不問世事、沉浸于研習(xí)

的日子已是一去不復(fù)返。

如果說，他曾是數(shù)字江湖里的俠

士劍客，把劍招化作字符，在黑色的

屏幕中不斷幻化成詩。那么如今的

他，則是一派掌門，他必須思考這套

“劍法”到底能賣多少錢。

人的成長就是如此。我們總是在

瓜熟蒂落時，揮手告別昨日，奔向江

川湖泊、奔向天高云闊、奔向自己心

中的彼岸。

只是，他還是一個充滿書卷味的

人。但愿在路上的陳運文，依然能幸

運地被時光呵護，讓他帶著那份溫潤

和清雅，走向很遠很遠的地方。也

許，若干年后，再見到陳運文，大家

還是能說一句：嗯，他啊，還真是謙

謙君子，溫潤如玉啊。

去介紹、去推動。這種積極、靠譜的

工作態(tài)度給高翔留下了很深的印象。

“當年，我們一起參加國際比賽，壓

力很大，有一陣子成績并不是很理

想?！备呦枵f，但陳運文一直強調(diào)，

既然參加了，就一定要做到極致，

“寧可站著死”。這也是他們的態(tài)

度。

當伙伴們在廣蘭路繼續(xù)雕琢算法

的同時，陳運文帶著一份PPT出現(xiàn)在

真格基金的路演現(xiàn)場。一個小時的路

演后，陳運文成功說服真格方面直接

給出了六千萬人民幣的估值，實際投

資一千萬，這是真格當年給出的最大

一筆天使輪投資。

于是，萬事俱備。陳運文帶領(lǐng)團

隊正式向商業(yè)應(yīng)用進軍。作為練兵，

2016年，陳運文選擇參加中國青年互

聯(lián)網(wǎng)創(chuàng)業(yè)大賽。經(jīng)過兩天三場激烈的

比拼，達觀數(shù)據(jù)最終以全場最高分奪

得全國冠軍。“這個全國第一對我的

創(chuàng)業(yè)史太有意義了！達觀的事業(yè)得到

了肯定！”陳運文說，這至少證明，

文本自動化處理的這條路是被看好

的。

而后，聲名鵲起的達觀迎來了第

一批客戶，到如今，達觀的文本自動

化處理系統(tǒng)已實現(xiàn)為金融、信貸、軍

工、法律、電商、媒體、文娛等行業(yè)

提供多套解決方案，其客戶群體遍布

招商銀行、浦發(fā)銀行、平安信托、德

勤、華為、中國聯(lián)通等各類型企業(yè)。

“最大墑”的平衡

如今，團隊管理、市場開拓成了

陳運文的工作重心。但偶有時間，他

還是喜歡走在一臺臺電腦中間，從同

事們“噠噠噠”的鍵盤聲音中感受一

場“交響樂”。

在達觀工作時間久了，人們發(fā)現(xiàn)

這個大老板真有點與眾不同。一來他

從不發(fā)脾氣，處事說話沒有老板的架

子，可又偏偏自帶威嚴感，“如果沒

把事情辦到位，心里總覺得對不起

他”。

二來則是他身上散發(fā)著與“理工

男”們截然不同的氣息。今年三月八

日，陳運文親自給每位女員工送花，

表達祝福。他甚至把自己對技術(shù)的那

點小心思藏在了每個辦公室中——他

給自己的辦公室取名“最大墑”，會

議室則叫“貝葉斯”。如果有來訪者

問起，陳運文就會“沾沾自喜”地介

紹說：“沒錯沒錯，這些名字都是算

法。”

有趣的是，創(chuàng)業(yè)和算法之間似乎

也存在著一種關(guān)聯(lián)性。算法最大墑描

述的是對不確定性和無序進行預(yù)測的

一種方法，這恰好也是創(chuàng)業(yè)最需要克

服的問題。

目前市場對于自然語言處理技術(shù)

還缺少一定的認知，陳運文坦言，這

一技術(shù)的不斷迭代優(yōu)化既離不開底層

算法，更不能缺少“語料”大數(shù)據(jù)的

訓(xùn)練。固然達觀數(shù)據(jù)的文本智能處理

已經(jīng)做到全球領(lǐng)先水平，要用到具體

的行業(yè)中去時，還是需要一定的數(shù)據(jù)

和訓(xùn)練時間以完成產(chǎn)品的打磨?！安?/p>

過，不少客戶總是希望我們能夠快速

給出一個完美的產(chǎn)品。”陳運文說。

雖然達觀會針對特定行業(yè)，先從

互聯(lián)網(wǎng)上采集幾十億字的文檔資料，

摸索、挖掘其背后的邏輯。不過，他

們也需要特定客戶在日常工作中所積

累的海量歷史文本資料。只有兩者結(jié)

合，才能培養(yǎng)出優(yōu)秀的AI員工。對

此，他希望，企業(yè)能夠保之以開放、

信任的態(tài)度。

在開疆擴土的同時，如何做好企

業(yè)內(nèi)部管理也是陳運文的心頭大事。

在陳運文的設(shè)想下，達觀團隊應(yīng)具活

力和創(chuàng)造力，比如，重視技術(shù)、鼓勵

自由探索。在達觀，技術(shù)分享會和技

術(shù)文章輸出是算法工程師們的“必備

40

Lohas ??

國色青·花

明正統(tǒng)、景泰、天順三朝期間，政治動蕩，民不聊生，百業(yè)凋零。時年，始于唐，長于元的瓷器珍品青花瓷

更曾被認為凋敝殆盡。百年之后的1988年、2014年，人們分別在景德鎮(zhèn)挖掘出一批青花，定睛一看，大吃一

驚：風(fēng)雨如晦中，她竟依然“絢爛多姿”——像是流落民間的公主，飽受顛沛之苦后，只在那門后，冷冷地

瞧著這炎涼世態(tài)。

40

明正統(tǒng)（1436-1449）、景泰（1450-1456）、天順三朝（1457-1464）正值十五世紀中期，在這短短的29年間，明王

朝政治動蕩，歷經(jīng)了宦官干政、邊境戰(zhàn)爭、皇權(quán)斗爭、宮廷政變等重重危機。

1436年，宣德皇帝去世，其長子、年僅九歲的朱祁鎮(zhèn)繼位，年號正統(tǒng)。1449年，正統(tǒng)皇帝御駕親征瓦剌，結(jié)果明軍大敗，

正統(tǒng)皇帝成了俘虜，史稱“土木堡之變”。隨后，正統(tǒng)皇帝的異母弟弟郕王朱祁鈺為帝，年號景泰。第二年，瓦剌與明議

和，正統(tǒng)皇帝重新回到北京，成為名義上的太上皇。1457年，正統(tǒng)皇帝重新登上帝位，并改元天順，這場政變史稱“奪門

之變”，又稱“南宮復(fù)辟”。

皮之不存，毛將焉附。我國青花瓷的發(fā)展也遭到一次重創(chuàng)。宣德八年，朝廷曾一次下令要求景德鎮(zhèn)燒造龍鳳瓷器44.35萬

件。而正統(tǒng)年間卻讓御器廠停燒；景泰年間也有減饒州歲造瓷器三之一的記載；天順年間甚至還因民生艱難而將原定燒造

13.3萬余件的數(shù)量核減8萬件。不僅官窯如此，這一時期還曾屢次下令嚴格禁止民窯燒造一些種類的瓷器。

……

這些青花作品訴說著歷史，更見證著歷史。

● 青花云龍紋大缸 | 上海博物館藏

高65.5厘米，口徑56.5厘米，高65.5厘米，

足徑51.0厘米。缸身繪五爪行龍兩條，雙目

圓瞪，四肢健碩，須發(fā)飛揚，極具宣德遺風(fēng)，

間以火珠祥云，氣勢恢宏。大龍缸制作極費工

料，因為體量巨大，胎壁甚厚，溫度稍低則無

法燒透，稍高則易坍塌窯裂，燒制成功率僅

5%。

● 青花纏枝蓮紋葫蘆瓶 | 日本東京國立博物館藏

● 白釉瓶 | 上海博物館藏

高40.3厘米，口徑8.1厘米，足徑22.9厘

米。宋元時期的梅瓶一般均顯得修長、挺

拔，而明初尤其是永樂時期的梅瓶一般較

為矮胖，腹部之下呈斜直狀，造型顯得敦

實厚重。此瓶有較為明顯的永樂遺風(fēng)。

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Lohas

??

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● 青花海水龍紋盤 | 故宮博物院藏

高4.0厘米，口徑20.0厘米，足徑12.5厘

米。內(nèi)底青花雙圈內(nèi)繪蛟龍出海圖。外壁近

口沿處繪錢紋邊飾，腹部繪九條蛟龍騰舞于

海浪之間。此器釉面微微泛青色，與成化朝

的潔白有所不同。

● 青花海水瑞獸紋盤 | 故宮博物院藏

● 青花海水瑞獸紋碗 | 故宮博物院藏

高9.1厘米，口徑20.2厘米，足徑8.7厘米。碗

心繪有海水應(yīng)龍紋，內(nèi)外壁繪海水異獸紋。從

出土資料看正統(tǒng)至天順朝常以瑞獸、海水作為

器物的裝飾紋樣。該期的青花海水瑞獸紋樣，

為了凸顯瑞獸等紋飾的主題位置常以較濃的青

花料描繪，而海水紋作為輔助紋樣則用料較

淺，整副畫面色彩濃淡相宜。

● 青花紅彩海水龍紋碗 | 故宮博物院藏

高10.7厘米，口徑15.3厘米，足徑7.6厘米。九

條青花龍正仿若翻騰于礬紅彩海水浪花之中。制

作時，工人先于釉下以鈷料繪龍紋，罩透明釉后

入窯爐高溫焙燒，然后于釉上用礬紅彩畫出浪

花，再入彩爐經(jīng)低溫?zé)?。除了礬紅彩海、青

龍，這一時期，也有不少瓷器是青海、紅龍，搭

配起來別有風(fēng)味。

● 青花紅彩海水海獸紋碗 | 上海博物館藏

高9.6厘米，口徑16.4厘米，足徑5.5 厘米。碗外

壁的主題紋飾為海水瑞獸紋，以青花繪海水，以

礬紅繪瑞獸，青、紅相間，色澤清亮明快。海水

瑞獸紋在永樂時期的高足碗上就已出現(xiàn)，以青花

繪海水，以釉里紅繪瑞獸?？梢?，永樂時期設(shè)計

的畫稿一旦確定，就一直沿用下去。

因為政局動蕩，人們一度以為正統(tǒng)、景泰、天順

三朝是青花期的“空白時期”甚至是“黑暗時

期”。沒想到，近30年來，隨著田野考古的進展

和學(xué)界研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)，“空白期”的瓷

業(yè)生產(chǎn)根本就不“空白”，這一時期的官窯、民

窯依舊蓬勃發(fā)展、持續(xù)燒造，它上承宣德、下啟

成化，不僅有著繼往開來的重要歷史作用，更有

著絢爛多姿的面貌。

● 青花纏枝蓮紋雙耳蒜頭瓶

景德鎮(zhèn)市陶瓷考古研究所藏

這件瓷器出土于明代景德鎮(zhèn)御器廠遺址。過

去，很多出土的這一時期的文物從造型到釉

彩、紋飾及制作工藝，都有著宣德和成化的風(fēng)

格，因此不少制品都被劃分為這兩朝。1988

年和2014年，在對景德鎮(zhèn)的考古挖掘中挖出

大量此類瓷器。與其他相關(guān)研究佐證，考古學(xué)

家們認定其中有不少瓷器是正統(tǒng)至天順時期燒

制的。當然也有的瓷器可能屬于連接這幾個朝

代的產(chǎn)品。

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Lohas ??

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● 紅彩獅球紋大盤 | 景德鎮(zhèn)市陶瓷考古研究所藏

高6.6厘米，口徑40.0厘米。內(nèi)外除以釉下青花作

數(shù)道弦紋外，均以釉上紅彩裝飾，而內(nèi)底青花雙圈

內(nèi)繪雙獅戲球紋，內(nèi)外壁繪有兩組雙獅戲球紋。從

很多細節(jié)可以看出，當年景德鎮(zhèn)御器廠對官窯瓷器

生產(chǎn)的規(guī)范是何等的嚴密、細致。

● 斗彩鴛鴦蓮池紋金鐘碗

景德鎮(zhèn)市陶瓷考古研究所藏

內(nèi)外斗彩裝飾。外壁口沿與圈足皆飾雙

圈，腹壁繪兩對鴛鴦游于四組荷花、紅

蓼、茨菇、浮萍間，近底處繪仰蓮瓣紋。

荷蓮鴛鴦，亦被稱為“滿池嬌”，元代瓷

器上即已出現(xiàn)青花滿池嬌圖，明代宣德時

期最早出現(xiàn)斗彩鴛鴦蓮池圖瓷器，正統(tǒng)、

成化時期延續(xù)燒造。

● 青花梵文梨形壺

景德鎮(zhèn)市陶瓷考古研究所藏

明成化年間，梵文自明宣德時期開始

出現(xiàn)于僧帽壺、高足碗等器物上，后

來更為流行，多見于碗、杯等器物

上。這些青花梵文瓷器，造型小巧，

胎薄，釉潤，青花呈色淡雅，是青花

中的代表作品。

● 青花松竹梅紋繡墩 | 景德鎮(zhèn)市陶瓷考古研究所藏

高48.0厘米，直徑45.0厘米，腹徑51.0厘米。器物側(cè)

面紋飾分為五層：第一層飾以江崖海水紋；第二層飾

以錦地紋，期間隔以三線弦紋；第三層為裝飾主題，

鏤空雕塑松、竹、梅的組合裝飾；其下四五層與一二

層對應(yīng)分別飾以錦地紋與海水紋。松竹梅，合稱“歲

寒三友”。古有“松竹梅，歲寒三友；桃李杏，春暖

一家”之說。

● 青龍翼龍紋花盆 | 景德鎮(zhèn)市陶瓷考古研究所藏

● 青花云龍紋大缸

景德鎮(zhèn)市陶瓷考古研究所藏

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Lohas

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● 特別鳴謝：本欄目由上海博物館“灼爍重現(xiàn)：十五世紀中期景德鎮(zhèn)瓷器大展”友情提供專業(yè)知識支持，特此感謝。

● 青花折枝花卉紋如意形枕 | 景德鎮(zhèn)市陶瓷考古研究所藏

長34.0厘米，寬26.0厘米，高13.0厘米。枕面雙線如意形開光，內(nèi)飾青花

雙折枝寶相花紋，枕外壁飾以四朵青花折枝寶相花紋，枕內(nèi)壁局部刷釉，底

部澀胎，鏤雕錢紋，是為了防止燒造時因內(nèi)外溫差過大而開裂。

陶瓷制枕始見于隋朝，宋代瓷枕造型最為豐富，磁州窯、定窯、景德鎮(zhèn)窯等

各大窯場均大量燒造。明代景德鎮(zhèn)御器廠燒造的官窯瓷枕極為罕見，2014

年珠山北麓空白期地層出土的瓷枕為最早的作品。

● 青花攜琴訪友圖梅瓶 | 桂林博物館藏

高38.2厘米，口徑6.0厘米，腹徑65.3厘米，

足徑11.0厘米。腹部主題圖案繪山水人物圖，

取古文人雅士“攜酒尋芳”及“攜琴訪友”之

意，頗富情趣。圖中一高士神態(tài)怡然，坐騎徐

行。從其衣著服飾看應(yīng)為朝廷官員。馬前一琴

童扶琴引路，馬后另一仆人肩擔(dān)酒食隨行。遠

處群山滴翠，碧水橫流。整圖構(gòu)圖精妙，形神

兼?zhèn)?。筆法極為細膩，人物馬匹器用景物比例

準確，層次分明，線條流暢。路旁柳枝隨風(fēng)搖

曳，人物衣飾亦隱約飄動，生動有趣，猶如一

幅精美的中國水墨畫。

● 青花人物故事圖罐 | 北京藝術(shù)博物館藏。

腹部主題圖案為兩組歷史人物故事：其一為文王

訪賢，姜子牙垂釣江邊；其二為三顧茅廬。顯示

了極高的瓷繪藝術(shù)水平，可與繪畫藝術(shù)相表里。

● 青花魚藻紋梅瓶 | 桂林博物館藏

圖中鯽魚、鱖魚各一尾，悠然自得游

弋于荷塘之中。鯽魚即鮒魚，故此圖

取“富貴有余”之諧意。

● 青花孔雀牡丹紋梅瓶 | 上海博物館藏

斑斕華麗的羽毛、優(yōu)雅搖曳的步伐，孔雀

自古被視為擁有“九德”的吉祥鳥，因此

時常出現(xiàn)在各類裝飾中。這只瓷瓶上，洞

石牡丹間，孔雀步伐悠閑、姿態(tài)優(yōu)雅。其

昂首挺胸、氣宇軒昂，身披網(wǎng)紋，尾綴斑

點，流暢纖細的用筆和濃淡間或的著色令

其格外生動，栩栩如生。

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Suggestions ???

浦東亟需通過強有力的

產(chǎn)融合作，支持浦東戰(zhàn)

略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展，提

高戰(zhàn)略性招商能力，

提升科創(chuàng)中心影響力。

《加強產(chǎn)融合作，提升

浦東戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)能

級》報告結(jié)合國內(nèi)及兄

弟省市在產(chǎn)融結(jié)合方面

的經(jīng)驗做法，針對上海

浦東發(fā)展新興產(chǎn)業(yè)的戰(zhàn)

略需求，提出策略建

議，為政府部門提供決

策參考。這里編輯部分

內(nèi)容，以饗讀者。

當今世界各國都在尋找下一輪經(jīng)

濟增長的動力，開始大力關(guān)注對國民

經(jīng)濟發(fā)展和國家安全具有重大影響力

的戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)的培育。國內(nèi)的其

他省市也已開始強調(diào)戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)

的發(fā)展，通過投資與并購等方式引進

產(chǎn)業(yè)鏈龍頭企業(yè)。

在產(chǎn)業(yè)競爭激烈的成長關(guān)鍵期，

浦東的產(chǎn)融合作政策對其搶占戰(zhàn)略制

高點，推進科技創(chuàng)新，加速產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型

升級具有深遠意義。

國家高度重視戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)的發(fā)

展。截至2018年上半年，國內(nèi)各級政

府引導(dǎo)基金總目標規(guī)模達58546億元

（含引導(dǎo)基金規(guī)模+子基金規(guī)模），

其中，國家級政府引導(dǎo)基金目標規(guī)模

占政府引導(dǎo)基金整體目標規(guī)模14%。

各地方政府也重視戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)

發(fā)展，據(jù)不完全統(tǒng)計，截止2017年

底，共有22個省（區(qū)、市）發(fā)布了

23條關(guān)于戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)的政策。從

目標規(guī)模上看，截至2018上半年，

各省級政府引導(dǎo)基金目標規(guī)模總額達

25399億元，占全國總額的43%，排

名第一。各市級政府引導(dǎo)基金目標規(guī)

模達21662億元，占全國總目標規(guī)模

的37%。

為促進戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展、科

技創(chuàng)新，打造上?！八膫€品牌”——

上海服務(wù)、上海制造、上海購物、上

海文化，助力上海發(fā)展為全球科創(chuàng)中

做好新興產(chǎn)業(yè)這道主菜 浦東還

欠一把“產(chǎn)融合作”的薪柴

心及卓越全球城市，上海市政府設(shè)置

了系列政府引導(dǎo)基金。

上海市創(chuàng)業(yè)投資引導(dǎo)基金由上海

市政府出資設(shè)立，成立于2010年，總

規(guī)模為55億元。2011年，嘉定區(qū)區(qū)

財政出資，成立了首期12億元人民幣

規(guī)模的嘉定創(chuàng)業(yè)投資引導(dǎo)基金，目前

管理規(guī)模接近30億元人民幣。此外，

2017年，上海市政府批準設(shè)立上海產(chǎn)

業(yè)轉(zhuǎn)型升級投資基金，一期規(guī)模為10

億元人民幣，基金投資期限為基金成

立之日起6年。

2017年9月23日，上海科創(chuàng)中心

股權(quán)投資基金管理有限公司正式揭牌

成立，目標管理規(guī)模為300億元，首

期募資65.2億元。該基金將重點關(guān)注

信息技術(shù)、生物醫(yī)藥、先進制造和環(huán)

保新能源等行業(yè)，促進產(chǎn)融集合，幫

助上海打造科創(chuàng)集群，造就中國的

“硅谷”。

2017年2月，上海宣布設(shè)立目前

國內(nèi)規(guī)模最大的地方性集成電路產(chǎn)業(yè)

基金500億元。該基金分為3個板塊：

100億元的上海集成電路裝備材料基

金、100億元設(shè)計業(yè)并購基金和300億

元制造業(yè)基金。隨著2017年7月集成

電路裝備材料基金的簽約成立，500

億集成電路產(chǎn)業(yè)基金全面啟動，全面

助力上海12英寸集成電路生產(chǎn)。

2018年8月，上海市政府成立上

海文化產(chǎn)業(yè)發(fā)展投資基金，通過設(shè)立

45

Suggestions

???

46

Suggestions ???

應(yīng)，形成3000億的投資基金，促

進浦東戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

具體模式為：由母基金負責(zé)發(fā)

驗室的建設(shè)進展明顯。目前，張江已

經(jīng)建成的大科學(xué)裝置有上海光源、上

海超級計算中心、國家蛋白質(zhì)科學(xué)研

究（上海）設(shè)施，正在建設(shè)的有超強

超短激光裝置和自由電子激光裝置。

張江租賃住房建設(shè)也于2017年10月正

式開工。

浦東科創(chuàng)中心建設(shè)以國家級實驗

室建設(shè)、高端科研水平提升為特色，

目前在基礎(chǔ)研發(fā)設(shè)施的建設(shè)、國家實

驗室的建設(shè)、專利數(shù)量等方面都已取

到好的成績，為提高科創(chuàng)中心的影響

力打下堅實的基礎(chǔ)。

目前戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)和先進制造

業(yè)的發(fā)展都處于關(guān)鍵期，浦東已有良

好的研發(fā)基礎(chǔ)，可遴選具有實用價值

的科技成果，通過資金支持，著手進

行后續(xù)的研發(fā)推廣，有助于將科研成

果轉(zhuǎn)化為切實能提高生產(chǎn)力的產(chǎn)品或

技術(shù)。加速產(chǎn)業(yè)化進程，能吸引產(chǎn)業(yè)

鏈上下游的企業(yè)，共享基礎(chǔ)設(shè)施，促

進產(chǎn)業(yè)內(nèi)人員的交流，知識共享。產(chǎn)

業(yè)集聚也能帶來人才集聚，成熟的產(chǎn)

業(yè)，能為浦東匯聚更多來自世界各地

的高端人才，從各方面提升科創(chuàng)中心

影響力。

基金，撬動更多社會資本重點投入影

視、演藝、動漫游戲、網(wǎng)絡(luò)文化、創(chuàng)

意設(shè)計、出版、藝術(shù)品交易、文化裝

備、旅游等九大重點產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域。

戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)的發(fā)展具有重大

意義。浦東需要完善產(chǎn)業(yè)促進政策，

加快建成一批引領(lǐng)性強、帶動性大、

成長性好的重大項目，著力提升實體

經(jīng)濟發(fā)展質(zhì)量和能級，走穩(wěn)走實走好

新時代上海高質(zhì)量發(fā)展之路。

營商環(huán)境就是競爭力，就是生產(chǎn)

力。營商環(huán)境的好壞，是影響區(qū)域經(jīng)

濟發(fā)展的重要因素。打造具有國際競

爭力的營商環(huán)境，是經(jīng)濟高質(zhì)量發(fā)展

的重要保障，政府主導(dǎo)的產(chǎn)融合作項

目是優(yōu)化營商環(huán)境的重要方面。

浦東政府公布的2017年度統(tǒng)計

年鑒表明：由生物醫(yī)藥、航空航天制

造業(yè)及新能源組成的三大戰(zhàn)略性新興

產(chǎn)業(yè)發(fā)展緩慢，全年實現(xiàn)產(chǎn)值518億

元，由上年的增長3.6%轉(zhuǎn)為下降3%。

浦東地區(qū)的三大戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)規(guī)模

仍亟待提升。除了國際環(huán)境的影響

外，部分大企業(yè)外遷是浦東新興產(chǎn)業(yè)

增速下調(diào)的重要原因。

政府優(yōu)化企業(yè)成長環(huán)境，有助于

當?shù)氐陌采?、穩(wěn)商工作，將已落戶本

地的龍頭企業(yè)和關(guān)鍵企業(yè)穩(wěn)穩(wěn)留住。

另一方面也有助于實施精準招商、戰(zhàn)

略招商。

2015年，浦東新區(qū)明確提出要

“成為上海建設(shè)全球影響力的科創(chuàng)中

心的核心功能區(qū)”。至2017年底，浦

東建設(shè)“科創(chuàng)中心”核心功能實現(xiàn)進

一步聚焦。而張江科學(xué)城建設(shè)在一定

程度上代表了浦東核心功能區(qū)建設(shè)現(xiàn)

狀。

第一，要素集聚明顯。首先，人

才集聚明顯。張江集聚了上海60%的

世界頂尖創(chuàng)新人才和“千人計劃”

創(chuàng)業(yè)專家，一流研發(fā)創(chuàng)新人才5.38萬

名。其次，產(chǎn)業(yè)集聚初見成效。2017

年，生物醫(yī)藥、集成電路、高端裝備

和類腦科學(xué)、人工智能、精準醫(yī)療等

產(chǎn)業(yè)進一步產(chǎn)生集群效應(yīng)。

第二，科研成果或科技實力顯著

提升。C919大飛機的上天、5G中國

“芯”的誕生等重大科研成果與張江

息息相關(guān)。目前，中國1/3的1.1類新

藥原創(chuàng)成果誕生于張江。基礎(chǔ)類國際

一流科技成果先后有所突破。

第三，大科學(xué)設(shè)施集群和國家實

（一）成立浦東戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)引

導(dǎo)基金

新區(qū)政府設(shè)立200億新興產(chǎn)業(yè)

策略與建議

引導(dǎo)基金，吸引社會資金建立600

億母基金，由國有投資平臺管理。

進一步通過專業(yè)子基金發(fā)揮杠桿效

47

Suggestions

???

項目進行扶持，有利于主動吸引國

內(nèi)外高端人才。在企業(yè)及產(chǎn)業(yè)發(fā)展

早期，直接投資可以吸引人才，使

項目落地，幫助科研成果與資本對

接，最終實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化；在成長期則

幫助企業(yè)成長壯大，增加市場份

額，提高競爭力，使企業(yè)能比較早

地達到上市條件。

（四）優(yōu)化對科技企業(yè)的金融扶持

方式，改善產(chǎn)業(yè)生態(tài)

鼓勵各擔(dān)保機構(gòu)為浦東新區(qū)的

科技企業(yè)提供擔(dān)保。浦東新區(qū)可以

通過財政專項基金給相應(yīng)的銀行、

保險（擔(dān)保）機構(gòu)提供貼息、補

貼。新區(qū)政府可將對金融機構(gòu)的考

核、獎勵政策與其扶持中小企業(yè)的

力度掛鉤：對于扶持本區(qū)科技企業(yè)

力度大的金融機構(gòu)，在設(shè)立分支機

構(gòu)的過程中給與支持；設(shè)立財政專

項資金，對服務(wù)本區(qū)科技型企業(yè)力

度大的金融機構(gòu)提供獎勵。

浦東新區(qū)政府設(shè)立擔(dān)?；?，

與國家融資擔(dān)保中心和上海市融資

擔(dān)保中心建立戰(zhàn)略合作。有兩種合

作方式：方式一，新區(qū)的擔(dān)保基金

在對新區(qū)的科技企業(yè)提供擔(dān)保后，

尋求國家或上海市融資中心的再擔(dān)

保，實現(xiàn)信用增級。方式二，新區(qū)

的擔(dān)?；鹪賹鹑跈C構(gòu)的剩余風(fēng)

險敞口提供再擔(dān)保、補充擔(dān)保等，

最終對金融機構(gòu)的擔(dān)保成數(shù)爭取

達到90%，降低金融機構(gòu)的信貸風(fēng)

險，提高貸款積極性，優(yōu)化浦東新

區(qū)產(chǎn)融合作環(huán)境。

阿文 整理

起、設(shè)立專業(yè)的子基金，對子基金

投資的產(chǎn)業(yè)方向、階段、投資規(guī)模

和地域范圍進行約定，評估選擇

專業(yè)化的投資管理機構(gòu)；子基金

由專業(yè)化的投資管理機構(gòu)進行管

理，市場化運作；由母基金對投

資管理機構(gòu)的績效進行管理、考

核。母子基金模式的優(yōu)點是能吸引

社會投資，放大資金杠桿，同時子

基金的市場化運作和專業(yè)化管理，

可以提高資源配置效率，獲取優(yōu)質(zhì)

的投資項目。

母基金是管理樞紐，在投前、

投中、投后進行集成管理。投前參

與團隊綜合評估，參與新產(chǎn)品設(shè)立

委員會決策，產(chǎn)品法律框架和核心

條款充分預(yù)溝通，在投資大方向上

對子基金給予指導(dǎo)；投中獲得信息

單向開放，參與項目共同調(diào)研、推

動共同投資，評估實際項目與投前

策略的一致性，進行風(fēng)險管控；投

后獨立對投資組合公允估值，參與

平臺對團隊的績效評估，整合增值

服務(wù)資源。

（二）設(shè)立專項產(chǎn)業(yè)基金與國家、

上海市的資金進行戰(zhàn)略性匹配

設(shè)立專項產(chǎn)業(yè)基金與國家政策

性銀行和市級資金對接，降低中小

企業(yè)長期貸款成本。以國家開發(fā)

銀行為例，截至2016年10月末，

國開行累計發(fā)放科技貸款4782億

元，貸款余額2754億元，支持科

技類項目1031個。2017年，國開

行發(fā)放戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)貸款3443

億元，同比增長45.2%，在全年貸

款余額中占比6.15%，著力支持集

成電路、新能源汽車、新材料等重

點領(lǐng)域。

浦東新區(qū)可設(shè)立專項基金，對

接國開行的戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)貸款。

可以通過財政貼息，鼓勵國開行

對浦東的科技企業(yè)提供中長期貸

款。目前國開行中長期貸款（一年

以上）基準利率為4.75-4.90%不

等，一定程度的財政貼息，可以降

低企業(yè)的長期融資成本，促進企業(yè)

進行固定資產(chǎn)投資和研發(fā)，提高裝

備水平和創(chuàng)新能力。

專項基金也可作為對國家和上

海市產(chǎn)業(yè)基金提供配套的子基金，

在國家和上海市產(chǎn)業(yè)基金投資的基

礎(chǔ)上，對浦東新區(qū)的戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)

進行配套投資，提高投資強度，壯

大產(chǎn)業(yè)，助力浦東新區(qū)經(jīng)濟的高質(zhì)

量發(fā)展。

（三）成立創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)基金投資浦東

戰(zhàn)略性項目，促進科技成果產(chǎn)業(yè)化

大力引進大飛機、集成電路、

生物醫(yī)藥、新能源汽車等重點扶持

領(lǐng)域的院士、千人、長江學(xué)者、青

年千人等學(xué)科帶頭人和專利，對接

“上海千人計劃”等市級政策，

通過創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)基金的投資鼓勵高

端人才和技術(shù)落戶浦東，為上海打

造有全球影響力的科創(chuàng)中心提供有

力支撐。

圍繞浦東戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)

展，通過創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)基金對戰(zhàn)略性

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