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化妝品研發(fā)實驗室現(xiàn)場精益化管理淺析

鄧偉健蘇晉峰

（北京華坊賈商科技有限公司、優(yōu)顏皮膚科學(xué)研究（廣州）有限公司）

關(guān)鍵詞：精益化管理，“5M1E"分析法，“SMART"原則，“7S"現(xiàn)場管理，“PDCA"循環(huán)

近年來，我國現(xiàn)代化妝品行業(yè)高速發(fā)展，但相較于歐、美、日等發(fā)達(dá)國家，由于起步較晚，加上管理人員對研發(fā)實驗室管理的重視程度不夠高、缺乏系統(tǒng)的理論指導(dǎo)和實踐驗證等原因，導(dǎo)致目前大部分化妝品企業(yè)或高校的研發(fā)實驗室存在各方面的問題。

精益化管理是上世紀(jì)90年代提出的一種以人為本、以顧客為中心、追求勞動的有效性和實施準(zhǔn)時化生產(chǎn)、追求盡善盡美的一種管理理念”。運用到研發(fā)實驗室管理中，其目標(biāo)可簡單概括為：在能保質(zhì)保量完成既定任務(wù)的前提下，把浪費降到最低程度。為實現(xiàn)這一目標(biāo)，需要借助科學(xué)的分析和管理方法，結(jié)合實踐中產(chǎn)生的問題對其進(jìn)行優(yōu)化，最后形成符合自身實際情況的管理模式。

本文分析闡述了如何通過以精益化為核心，運用“5M1E”分析法從“人、機、料、法、環(huán)、測”各個維度，分析出目前化妝品研發(fā)實驗室普遍存在的問題。并通過確立具體、可衡量、可實現(xiàn)、具有相關(guān)性和時限性的目標(biāo)，借鑒生產(chǎn)過程中常用的“7S”現(xiàn)場管理來制定合理的實驗室管理規(guī)章制度和操作規(guī)程，對不同的設(shè)備和物料進(jìn)行“定名、定量、定位”處理，實現(xiàn)研發(fā)區(qū)域的規(guī)范化管理。盡管在前期實際操作過程中，可能會出現(xiàn)各種各樣的問題和矛盾，但通過利用PDCA循環(huán)模型對實施結(jié)果進(jìn)行及時的檢驗和分析，持續(xù)對不適用的管理要求予以改進(jìn)，能夠逐步推動實驗室管理水平實現(xiàn)階梯式的改善和提升。除此之外，當(dāng)研發(fā)人員切身體會到實驗室現(xiàn)場精益化管理帶來的效率提升和工作環(huán)境改善后，會使他們更愿意主動地尋找出研發(fā)過程中存在的不合理項，并從更多元化的角度提出合理化建議，共同完善管理制度。長此以往，使規(guī)范化操作在團隊內(nèi)成為一種習(xí)慣，研發(fā)人員之間相互監(jiān)督、共同進(jìn)步，快速的價值流動能不斷暴露出隱藏的浪費，同時影響流動的障礙也會顯現(xiàn)出來。

筆者通過多年的實踐結(jié)果驗證：通過文中所述的方法對實驗室進(jìn)行精益化管理后，能產(chǎn)生許多積極的效果，主要表現(xiàn)為：

（1）為員工提供一個安全、舒適的工作環(huán)境。
（2）提高員工的工作效率，縮短研發(fā)周期，確保交貨
期。
（3）降低員工的犯錯率，使工作保質(zhì)保量、有條不絮
地進(jìn)行。
（4）提升員工的工作熱情和歸屬感，改善員工的精神
面貌，使團隊更具活力。
（5）延長設(shè)備的使用壽命。（6）降低生產(chǎn)成本，提升企業(yè)利潤率。（7）提高打版的準(zhǔn)確率，保障產(chǎn)品的質(zhì)量。
（8）增加潔凈度和美觀度，創(chuàng)建一個可供客戶參觀的

實驗室，提高企業(yè)形象和行業(yè)競爭力。

（9）提升員工的管理水平，減輕企業(yè)管理者對于實驗室現(xiàn)場的管理負(fù)擔(dān)。

綜上所述，精益化管理是一種方法論，也是一種工具。目的是用更少的人力、設(shè)備、時間和空間去滿足客戶的需求。因此，在精益化管理過程中，與該目的相違背的一切障礙都必須被暴露并排除，長此以往，才能打造出一個安全、高效、整潔和美觀的研發(fā)實驗室工作環(huán)境。

參考文獻(xiàn)：

[1]薄云川．淺談精益理念在實驗室管理中的應(yīng)用[J].中國管理信息化，2016，19(9)：109.
[2]潘石玄偉．淺談“5M1E”分析法在NGS實驗室管理中的應(yīng)用[J]．浙江化工，2018，49(11)：27-30.

作者簡介：

一、鄧偉健

1．第八屆中國化妝品唯美工程師先鋒匠人獎
2.廣東省化妝品學(xué)會理事
3.中國化妝品研究中心特聘專家
4.中國化工學(xué)會日化專委員委員
5.申請中國發(fā)明專利76項、美國發(fā)明專利1項、日本發(fā)明專利1項

單位：北京華坊賈商科技有限公司
職位：總經(jīng)理、高級工程師
手機號：13824491340
微信號：13824491340
郵箱：289236885@qq.com

二、 蘇晉峰

1．2019年“廣東省化妝品學(xué)會科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎”（二等獎）
2.2019年“千色杯”化妝品配方創(chuàng)意大賽“最佳創(chuàng)意配方獎”（一等獎）
3.2018年（第三屆）化妝品科技節(jié)“最具創(chuàng)新團隊獎”
4.2021年（第四屆）“化妝品配方師知識競賽”（個人金獎）
5.申請中國發(fā)明專利19項、日本發(fā)明專利1項

職位：總工程師手機號：13030123194微信號：q490018446郵箱：490018446@qq.com

當(dāng)代化妝品的視覺包裝和材料安全

黃俊紫林樹芬曾德華

摘要：目前，在化妝品市場上，化妝品的消費一直保持著增長的態(tài)勢，擁有著強大的利潤空間，對于化妝品本身而言，它除了具備實用功能，更多的是靠品牌價值和文化個性來表現(xiàn)的精神功能，而在這樣競爭激烈的市場環(huán)境中，包裝成為品牌建設(shè)和傳播致勝的關(guān)鍵，本文以化妝品包裝為研究目標(biāo)，對當(dāng)代化妝品包裝設(shè)計分析、品牌與包裝、風(fēng)格案例分析進(jìn)行研究，通過案例研究化妝品的品牌與包裝方式和未來的動態(tài)趨勢、把化妝品的包裝視覺形象作為信息交流互動的平臺進(jìn)行研究分析，最終對化妝品包裝的因素、特點、屬性以及視覺形象進(jìn)行分析和綜述。

關(guān)鍵詞：化妝品包裝元素色彩材料安全

1.化妝品包裝的色彩觀念

現(xiàn)在市場競爭激烈，在這樣的經(jīng)濟環(huán)境下，人們的生產(chǎn)和消費觀念更新迅速，包裝的色彩被放在重要的位置。色彩應(yīng)用的人性化、合理化直接導(dǎo)致色彩的個性能夠加強包裝的視覺沖擊力，在市場營銷的角色中，扮演者“無聲促銷員”的角色，大大提升其產(chǎn)品的市場競爭能力。色彩在包裝中的作用舉足輕重，包裝的多姿多彩是吸引消費者駐足的原動力?；瘖y品包裝除了要研究色彩本身的知識以及色彩引申的情感涵義，更不能忽視其作為視覺要素的功能性意義，綜合色彩各方面要素對顏色各方面進(jìn)行有序編排。流行色在包裝中的適當(dāng)運用，使得包裝在體現(xiàn)商品品質(zhì)的同時裝載著時尚元素。從視覺認(rèn)知的角度來看，化妝品包裝色彩的選擇，應(yīng)當(dāng)從傳達(dá)的信息著眼點來分析，依據(jù)化妝品消費者的不同要求來定位。可以說，沒有哪一種包裝能像化妝品包裝一樣為設(shè)計者提供充分的設(shè)計創(chuàng)造力的空間，可以與當(dāng)今社會時尚信息、流行符號相結(jié)合，在消費者審美趨勢的基礎(chǔ)上，塑造商品的品質(zhì)和檔次，營造與消費者相連的色彩情感。

1.1色彩情感

色彩對視覺的沖擊而在心理產(chǎn)生出的情感即為色彩情感。色彩是化妝品包裝中首先被人們看到的元素，其本身不具有情感，但是當(dāng)色彩沖擊人們的視覺之后，能夠使人們的心理產(chǎn)生一定的變化，引起人們開心或者痛苦的情緒變化，這就是所謂的色彩情感。色彩心理的產(chǎn)生是人們長期對色彩的積累產(chǎn)生的視覺經(jīng)驗，從而引起人們的心理產(chǎn)生一定的變化。從客觀的角度上看，色彩是對人的一種刺激；從主觀的角度上看，色彩是通過對人的視覺產(chǎn)生刺激之后從而引起人產(chǎn)生反應(yīng)。

在進(jìn)行化妝品包裝的設(shè)計時，對于色彩元素的設(shè)計，要合理地選擇色彩的搭配，每一種顏色的改變都會使色彩的表情發(fā)生變化。無彩色系的應(yīng)用可以讓化妝品的包裝設(shè)計具有超凡的魅力，如以白色為主色調(diào)的包裝給人以透氣、自然、明朗、輕快的感覺；以黑色為主調(diào)的包裝則給人以神秘、貴重、典雅的感覺；而灰色主調(diào)則讓人覺得和諧、舒適、有檔次的感覺；而金銀色主調(diào)則會給人以華麗、雅致的感覺，一般這樣的色調(diào)在后期的印刷中采用珠光壓制技術(shù)或者燙金等完成。無色系統(tǒng)的運用配合“畫龍點晴”的有色來點綴，可讓化妝品的包裝展現(xiàn)充分的魅力。

1.2包裝設(shè)計中的色彩語言

色彩的聯(lián)想與象征色彩可以分為暖色調(diào)和冷色調(diào)，人們對色彩最基本的心理感覺就是色彩的冷暖感。冷暖色調(diào)又可以給人以華麗或者樸素的感覺，色彩表現(xiàn)為冷暖感的同時又能作用于人們心理感受。紅色、橙色等暖色調(diào)使人感到溫暖、充滿了陽光和活力。如果在化妝品包裝色彩的使用上多一些暖色調(diào)，會更拉近產(chǎn)品與消費者之間的距離，如：紅色一一給人溫暖的顏色，在化妝品包裝的色調(diào)中，給消費者高貴、典雅的感覺；橘色一一活潑動感，明亮跳躍，它的使用通常代表著年輕又活力。冷色調(diào)，例如藍(lán)色，就會給人一種冷酷和樸素的感覺，使其有所疏遠(yuǎn)。但它以淺藍(lán)色的“姿態(tài)”出現(xiàn)在化妝品包裝中時除了給人們一種產(chǎn)品添加了高科技元素的感覺之外，又給人以“補水”的功效感。

相反，綠色在味覺上感覺青澀，但同時給人感覺天然無污染，因此，綠色包裝的化妝品經(jīng)常用于無添加的天然成分。設(shè)計師在設(shè)計色彩時必須認(rèn)真分析研究色彩背后所包含的各種感情因素，明確色彩的功能性定位。色彩的聯(lián)想是人們在日常生活中根據(jù)長期的生活經(jīng)驗積累和獲得的知識得來的。當(dāng)我們瞬間看到某些色彩時經(jīng)常會聯(lián)想到與此相關(guān)的實物，如紅色可聯(lián)想到西瓜、西紅柿等；藍(lán)色可聯(lián)想到天空、大海等。因此，色彩的聯(lián)想和色彩的想象在化妝品包裝色彩設(shè)計中經(jīng)常被引用，設(shè)計出符合化妝品成分或功能的色彩包裝。

不同的材質(zhì)和造型，可以滿足消費者不同的需求。包裝造型的設(shè)計維度主要是其空間造型，除了空間的設(shè)計，包括容器的造型、局部結(jié)構(gòu)、壁厚設(shè)計，以及透明度、強度、剛度等計算，還包括著設(shè)計中“時間”因素的第四維度，時間感的體現(xiàn)可以通過視覺信息中的各種因素綜合傳達(dá)。材料的成形工藝包含著科技成分和藝術(shù)審美，如化妝品的使用特性決定著它對多次開啟閉合密封部位有著嚴(yán)格的要求，而線條的柔和性又符合女性消費者的認(rèn)知接納。

2.當(dāng)代化妝品包裝樣式

2.1化妝品包裝的相關(guān)規(guī)定

由我國包裝聯(lián)合提出的《限制商品過度包裝通則》于2015年5月實施。通則中針對化妝用品包裝的相關(guān)條例規(guī)定對我國產(chǎn)品包括化妝品的包裝設(shè)計提出了一些要求（如下表2.1所示)。條例的制定也在一定程度上縮小了化妝品包裝的設(shè)計余地，增加了設(shè)計難度，但是為環(huán)保和可持續(xù)發(fā)展做出了貢獻(xiàn)。

2.2化妝品系列包裝設(shè)計的視覺表現(xiàn)手法

化妝品系列包裝的設(shè)計主要強調(diào)的是產(chǎn)品包裝在視覺形式上的統(tǒng)一，追求一種整體的視覺效果，但又不是等量同型的重復(fù)組合。五項元素一一形態(tài)、大小、版式、圖形、色彩中至少有一項不變，就可以有系列化效果，相同的設(shè)計元素越多，系列化的統(tǒng)一性就越強，不同元素越多，系列的變化越多。

2.3同樣式不同色彩的設(shè)計

同種品牌的同種產(chǎn)品，造型統(tǒng)一，圖案或形象統(tǒng)一，文字的排列一致，只是色彩有變化。如圖所示eos的系列唇膏，此類化妝品系列包裝整體感強，具有統(tǒng)一的視覺效果，應(yīng)用十分廣泛。掌握好產(chǎn)品的品位、特質(zhì)與微妙的內(nèi)在因素，處理好色彩的對比與調(diào)和關(guān)系，是色彩的轉(zhuǎn)換關(guān)鍵。

圖片來源百度

2.4同樣式不同圖形的設(shè)計

同一品牌的同種化妝品，造型不變，色彩基調(diào)、文字品名相同，主要通過主畫面的變化加以區(qū)別，利用不同的系列彩色攝影、裝飾圖、卡通圖形、幾何抽象圖形等方法進(jìn)行設(shè)計，所示為曼秀雷敦的系列唇膏，這款產(chǎn)品每種顏色型號的插圖各不相同，體現(xiàn)出了產(chǎn)品的情趣與個性。

圖片來源：化妝品包裝系列設(shè)計的研究

2.5同類商品造型不同的設(shè)計

同一品牌、同一大類的不同產(chǎn)品，造型不一，采用整體風(fēng)格一致的系列化設(shè)計。如圖卡姿蘭彩妝系列化妝品中的粉霜、眉筆、唇膏等。這類設(shè)計在形成統(tǒng)一感時有一定的難度，它們的形態(tài)各異，大小不一，造型不同，但是對色彩、文字、圖形等元素進(jìn)行系列處理，仍然可以在變化中獲得一致的效果。

圖片來源：京東

2.6內(nèi)外包裝一致的設(shè)計

同一種化妝品中大包裝與小包裝的構(gòu)成、圖形、色彩、文字完全相同，只是由于尺寸比例的不同而使構(gòu)圖稍有變化。這類包裝設(shè)計的配套處理較為單一，進(jìn)行相應(yīng)的移植即可獲得統(tǒng)一的效果。

圖片來源www.spud.com.cn

2.7同樣式不同容積的設(shè)計

同一品牌的同種化妝品，采用統(tǒng)一設(shè)計的系列包裝，但其容量不同，表現(xiàn)為大、中、小系列以適應(yīng)不同的消費者用量的需要。這一類設(shè)計在化妝品洗發(fā)水系列中大量存在，如圖。在進(jìn)行這類設(shè)計處理時，要考慮到同一個方案，在經(jīng)過放大、縮小后的視覺反應(yīng)，把握效果，盡量減少造型、圖形、色彩、文字等元素在變化后的不適感。

圖片來源化妝品包裝系列設(shè)計的研究

2.8同品牌手法一致的設(shè)計

同類化妝品的規(guī)格、色彩、造型都有變化，只有品牌名稱不變，用表現(xiàn)手法的一致性將此類包裝統(tǒng)一起來。如同一個廠家生產(chǎn)同一品牌的全部產(chǎn)品，需形成統(tǒng)一的風(fēng)格，這一結(jié)果取決于在產(chǎn)品開發(fā)階段就必須在產(chǎn)品設(shè)計、包裝形態(tài)、材料與視覺傳達(dá)設(shè)計上設(shè)定整體概念，并按照這一概念去實施每一件包裝的設(shè)計方案。這類變化新穎別致，造型具有變化，趣味性更強，更增強的吸引力。

圖片來源www.spud.com.cn

2.9不同品種商品的組合設(shè)計

同一品牌不同品種的相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)行配套設(shè)計。如圖所示碧歐泉男士旅行化妝品系列中，將護(hù)膚水、潔面乳、保溫乳、剃須泡沫等產(chǎn)品組合成一套系列。由

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于產(chǎn)品屬于同一品牌，因此單位產(chǎn)品包裝的造型、材料、色彩這些因素保持一致，在包裝中體現(xiàn)為統(tǒng)一的風(fēng)格，就較易取得系列感。

圖片來源：淘寶

綜上所述，在化妝品系列包裝設(shè)計的諸多因素中，除了商標(biāo)、表現(xiàn)技法這兩項是不能改變，其它可變要素：色彩、造型、規(guī)格、位置等都可以改變。通過對任何一種包裝設(shè)計元素的統(tǒng)一，都可以在不同程度上體現(xiàn)出化妝品系列包裝的效果，豐富的設(shè)計素材為化妝品系列包裝的設(shè)計提供了廣闊的空間。

3.化妝品系列包裝設(shè)計的形式

化妝品系列包裝設(shè)計不是簡單易行的，并不是僅靠統(tǒng)一的牌名和相同的圖形成功的，簡單風(fēng)格統(tǒng)一的設(shè)計只會形成千篇一律的雷同。一個化妝品系列包裝形象的確立必須認(rèn)真地對企業(yè)、產(chǎn)品和市場進(jìn)行全方位的調(diào)查分析，根據(jù)產(chǎn)品的類型、功能、檔次以及消費對象心理等不同，對產(chǎn)品進(jìn)行組合、劃分系列范圍，統(tǒng)一風(fēng)格趨向，制訂出切實可行的設(shè)計方案并進(jìn)行設(shè)計，化妝品系列包裝設(shè)計的形式主要有以下幾種：

3.1懸掛式包裝

利用空間懸掛的包裝加上落地式POP。這種方式在展示了產(chǎn)品的同時又宣傳了品牌形象，還有利于營造銷售氣氛。常被唇膏這種重量較輕的小包裝化妝品選用，如圖8所示，這種方法用透明硬塑成型套在化妝品上的吊掛，節(jié)省了銷售場地。掛式包裝的包裝結(jié)構(gòu)形式可單獨懸掛和連續(xù)懸掛展示銷售，前者多用紙與硬塑料壓模而成，后者為開口包裝盒。

圖片來源：淘寶2POP式包裝

POP（PointofPurchase）包裝是POP廣告的一種特殊形式，凡是在購物點帶有廣告宣傳性的商品包裝，即為POP包裝。其結(jié)構(gòu)獨特、形式新穎，具有很強的視覺沖擊力和誘惑力，商品信息介紹全面仔細(xì)，方便消費者對商品信息的了解，有較強的市場競爭力和滲透力，使消費者可直接接觸到商品，增加消費者的信賴感，促成購買行動，營造特定購物范圍，使消費者產(chǎn)生購物心情，比平面廣告有更大的優(yōu)勢。POP式包裝是一種包裝與廣告相結(jié)合的形式。它可以直接通過包裝本身的“廣告牌”配合商品實物進(jìn)行自我宣傳，強化宣傳效果的同時節(jié)

既省了廣告費用，又使消費者產(chǎn)生強烈的購買欲望，促進(jìn)了銷售作用。

4.3透明式包裝

即包裝用透明塑料硬膜或軟膜制成，有全透明和部分透明之分。這種方式更加直觀、巧妙，不但使顧客可以直觀的化妝品的質(zhì)量、花樣、色澤等方面的觀察，還避免消費者在選購時反復(fù)觸摸而引起污損商品。另外，透明材料使包裝列具有光澤感，提升商品檔次。

圖片來源：華夏胡建

4.4成套包裝

即把同一系列的化妝品進(jìn)行組合，成套包裝出售，如圖所示Dior系列香水。

圖片來源：化妝品包裝系列設(shè)計的研究

4.5禮品包裝

人們習(xí)慣在傳統(tǒng)佳節(jié)準(zhǔn)備一些禮品饋贈給親友，傳統(tǒng)文化影響了人們的審美觀，如圖歐詩漫化妝品禮盒，這種包裝要求設(shè)計華美、名貴、富有喜慶感，包裝材料使用更為講究，還可以使用花卉、華麗的紙貼等來加以裝飾，增強節(jié)日氣氛。

圖片來源：淘寶

4.6其它方式的包裝

便利性包裝：這種包裝具有便于攜帶、開啟、使用或反復(fù)利用的結(jié)構(gòu)特征，充分考慮到消費者的使用便利，如手提袋、集合式等，如圖，它便于消費者選購商品，展示貨架上懸掛式包裝設(shè)計，也可以贏取消費者的好感，促進(jìn)銷售。

圖片來源：化妝品包裝系列設(shè)計的研究

化妝品系列包裝設(shè)計是現(xiàn)代市場經(jīng)濟發(fā)展的必然結(jié)果，是美學(xué)理念與現(xiàn)代企業(yè)營銷相結(jié)合的整體策略的重要組成部分，同時展現(xiàn)了產(chǎn)品的形象和企業(yè)的個性形象，其目的必須為企業(yè)創(chuàng)造獨特的包裝形象。一個企業(yè)整體包裝形象的成功與否，對產(chǎn)品的銷售、企業(yè)的發(fā)展關(guān)系重大。設(shè)計者必須緊跟時代步伐，了解

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掌握現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)發(fā)展的新動態(tài)，使其與設(shè)計完美結(jié)合，不斷提高、完美自身各方面的素養(yǎng)，才能通過對化妝品系列包裝的設(shè)計來提高產(chǎn)品的內(nèi)在競爭力。

4.化妝品包裝的材料和安全性

化妝品作為一種時尚消費品，它的包裝也是吸引消費者的一項重要因素。高質(zhì)量的包裝材料往往更受消費者青睞。目前，在中國的市場上有許多種類的化妝品包裝材料。例如：塑料、玻璃、軟包裝、金屬材料等。

塑料：有著經(jīng)久耐用、價格合理、質(zhì)量輕便的特點，且容易形成規(guī)模生產(chǎn)，在市場上應(yīng)用廣泛。塑料包裝能以經(jīng)濟合理的價格生產(chǎn)出大量精美的包裝和匠心獨具的產(chǎn)品。

玻璃：玻璃晶瑩剔透的外表給人一種高貴的外觀感。玻璃也有很多材質(zhì)，能夠擁有多種色彩，以璀璨奪目的瓶身吸引消費者。很多奢侈品的香水、香料都會選擇以玻璃瓶作為外包裝。

軟包裝：常見的軟包裝分為三種：紙包裝、塑料軟包裝、復(fù)合材料軟包裝。紙包裝主要用于固體化妝品的包裝和一些產(chǎn)品的外包裝等。塑料軟包裝的市場主要集中在塑料包裝的補充裝和小容量一次性包裝產(chǎn)品上。與傳統(tǒng)的硬性塑料包裝相比，塑料軟包裝更加節(jié)能環(huán)保、使用方便。而復(fù)合軟包裝相對而言更輕軟、易折疊。主要在一次性小包裝的化妝品上，如面膜等。

金屬材料：金屬包裝材料主要用在口紅、護(hù)手霜和粉餅中，在市場使用中有一定的局限性。目前純金屬的包裝越來越少，生產(chǎn)金屬與塑料相結(jié)合的包裝將成為這種產(chǎn)品包裝的主流方向。

5.包裝材質(zhì)對化妝品安全的問題

5.1塑料包裝

塑料是化妝品包裝的主要材質(zhì)?；瘖y品用塑料容器一般由樹脂原料及相關(guān)助劑組成。塑料容器的化學(xué)性質(zhì)很大程度上取決于樹脂原料的性能。而為了改良塑料包材的性能，人們在制作包裝材料時常添加一定量的助劑，如增塑劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑等，這些助劑能起到改善產(chǎn)品化學(xué)性能的作用，但也可能會在化妝品儲存過程中遷移出來，影響產(chǎn)品的品質(zhì)和安全性。

此外一些中小規(guī)模的生產(chǎn)產(chǎn)家存在使用回收原料生產(chǎn)化妝品包裝、使用較便宜的禁用物質(zhì)作為添加劑等情況，這些都會對產(chǎn)品造成安全隱患。

5.2玻璃包裝

大規(guī)模生產(chǎn)的玻璃一般是以二氧化硅為主要成分的硅酸鹽玻璃。二氧化硅是一種惰性材料，不會對產(chǎn)品安全造成影響。但人們注重玻璃色彩和折光時，會在玻璃生產(chǎn)過程中添加一些金屬元素，如添加鉛，可增加玻璃折光，添加 \mathsf{c u}_{2}0 （紅色）等可改變其色彩。在添加金屬元素的同時，也增加了它們遷移進(jìn)入化妝品的風(fēng)險。

5.3紙包裝

紙包裝普遍應(yīng)用于食品包裝領(lǐng)域，而在化妝品包裝領(lǐng)域中，紙包裝目前應(yīng)用在類似于香皂等少數(shù)產(chǎn)品的外包裝。用紙包裝的衛(wèi)生問題主要在于材料中的微生物、二氧化硫、甲醛和殺菌劑。此外，紙包裝上的油墨污染和遷移也會影響紙包裝的安全性。

5.4復(fù)合包裝

復(fù)合包裝是將塑料、鋁箔、紙等基材，經(jīng)過科學(xué)合理的復(fù)合技術(shù)加工制成多層結(jié)構(gòu)的包裝材料。復(fù)合材料也是目前應(yīng)用最廣、種類最多的一種軟包裝材料。復(fù)合包裝的衛(wèi)生安全問題主要來源于內(nèi)層材料、粘合劑、印刷油墨溶劑殘留等方面。如粘合劑常用聚氨酯，而聚氨酯的主要原料包括毒性較大的異氰酸酯，其加工過程中產(chǎn)生的甲苯二異氰酸酯易水解為具有致癌性的芳香胺。

6.總結(jié)

消費心理在包裝設(shè)計上的影響是潛移默化的，包裝已同化妝品融為了一體，是一種精神消費，是企業(yè)將信息傳遞給消費者的媒介，直接影響著企業(yè)產(chǎn)品的長遠(yuǎn)發(fā)展，其象征性的符號構(gòu)建了化妝品的文化屬性，體現(xiàn)了國家和民族的文化特征，對包裝的形態(tài)、大小、版式、圖形、色彩喜好和禁忌也是不盡相同，了解所有元素背后的象征意義就成為了包裝設(shè)計必備的課題，因為包裝影響消費者的心理變化，而當(dāng)?shù)氐念櫩蛯μ囟òb認(rèn)可程度更影響著產(chǎn)品的銷售。

在化妝品市場上，越來越多的消費者開始注重產(chǎn)品的包裝設(shè)計和材料的安全性。它們也向大家展示著它巨大的潛在價值。因此對每一個化妝品行業(yè)產(chǎn)品開發(fā)者而言，除了要提高產(chǎn)品質(zhì)量外，在這個顏值當(dāng)?shù)赖男聲r代，也要多注重包裝的美觀和材料的舒適性。

注重包裝的美觀并不是無意義地堆料，而是有目的性地，在結(jié)合化妝品的種類，細(xì)心地去設(shè)計包材形狀，是通過樣式、圖形、色彩之間的細(xì)心搭配把公司的產(chǎn)品理念分享給大家。

參考文獻(xiàn)：

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化妝品供應(yīng)鏈中質(zhì)量管理的探索

鄧偉健，王定姣2，溫順靈”，李維峰4

(1．北京華坊賈商科技有限公司，2．美貝斯特（廣東）生物科技有限公司，3．廣州市安生物科技有限公司，4廣東三好科技有限公司)

摘要：整合化妝品行業(yè)資源，利用供應(yīng)鏈中各個資源的優(yōu)勢，集中精力發(fā)揮自己的優(yōu)勢，被越來越多的化妝品企業(yè)所采用，但供應(yīng)鏈中品牌商對供應(yīng)商的質(zhì)量管理水平參差不齊，供應(yīng)商對品牌商的質(zhì)量要求理解也深淺不一，而且兩者上下幅度偏差很大。品牌商和供應(yīng)商雙方該如何從整體上把控供應(yīng)鏈上質(zhì)量管理值得思考，為探索此問題，本文分別從品牌商角度對生產(chǎn)商進(jìn)行管理以及從供應(yīng)商角度應(yīng)對品牌商的質(zhì)量管理要求兩個方面進(jìn)行闡述。

關(guān)鍵詞：供應(yīng)鏈、品牌商、供應(yīng)商、質(zhì)量管理、供應(yīng)商審核、驗廠

1品牌商對供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量管理

1.1供應(yīng)商選擇

供應(yīng)商選擇是供應(yīng)商質(zhì)量控制最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，供應(yīng)商選擇需要通過初選、現(xiàn)場審核，合格后方能列入合格供應(yīng)商名單。供應(yīng)商初選，從專業(yè)雜志、展會、采購網(wǎng)站、同行推薦等渠道收集供應(yīng)商信息，包含對供應(yīng)商資質(zhì)（如營業(yè)執(zhí)照、生產(chǎn)許可證）、規(guī)模、注冊金額、產(chǎn)品種類、業(yè)內(nèi)口碑、供應(yīng)商優(yōu)勢等信息進(jìn)行初選。現(xiàn)場審核前，企業(yè)應(yīng)選擇一套適合自身要求的驗廠標(biāo)準(zhǔn)，可以選擇現(xiàn)行通用的質(zhì)量體系標(biāo)準(zhǔn)，如IS09001、GMP、IS022716、《化妝品生產(chǎn)許可檢查要點》105條，也可以根據(jù)企業(yè)自身的要求編制一套驗廠標(biāo)準(zhǔn)。

1.2產(chǎn)品開發(fā)

質(zhì)量是設(shè)計出來的，產(chǎn)品開發(fā)階段的質(zhì)量設(shè)計是供應(yīng)商質(zhì)量控制的主要環(huán)節(jié)，產(chǎn)品的質(zhì)量控制絕大部分工作應(yīng)在這個階段完成，只有在前期做好質(zhì)量要求的輸入，才能減少后期輸出階段生產(chǎn)過程大多數(shù)質(zhì)量問題，也能減少上市后的風(fēng)險。從4個方面進(jìn)行產(chǎn)品開發(fā)階段質(zhì)量設(shè)計：配方設(shè)計、內(nèi)容物測試、包材評估以及法規(guī)審核。配方設(shè)計要符合法律法規(guī)要求，避免使用禁用物質(zhì)和限用物質(zhì)超標(biāo)；內(nèi)容物測試包含：穩(wěn)定性測試、兼容性測試、衛(wèi)生指標(biāo)檢測、毒理學(xué)風(fēng)險評估、防腐挑戰(zhàn)測試、毒理實驗、人體斑貼、風(fēng)險物質(zhì)檢測、功效檢測等，根據(jù)產(chǎn)品需求和特點設(shè)計測試要求；包材評估側(cè)重尺寸、材質(zhì)、材料、重量、滿口容量、配套性、密封性等功能性評估；法規(guī)審核需跟進(jìn)最新法規(guī)，按最新法規(guī)進(jìn)行審核。

1.3生產(chǎn)

生產(chǎn)之前要了解包材的生產(chǎn)周期和原料供貨周期，預(yù)留備料時間。新品大貨生產(chǎn)前應(yīng)進(jìn)行試產(chǎn)，涉及新包材和新工藝還應(yīng)進(jìn)行試灌裝，對于試產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)的質(zhì)量問題應(yīng)及時解決，避免大貨生產(chǎn)出現(xiàn)同樣問題。

1.4交貨檢驗

兩種驗貨方式：自行驗貨，或委托第三方進(jìn)行驗貨。

1.5持續(xù)監(jiān)督

（1）定期驗廠，發(fā)生重大改變需重新驗廠；
（2）每12月一次產(chǎn)品型式檢驗；
（3）投訴的跟蹤與處理；
（4）供應(yīng)商定期評估，不合格淘汰。

2.1通過客戶驗廠

首先要企業(yè)做好自身的質(zhì)量管理體系，其次要關(guān)注客戶對驗廠的特殊要求，將其加入到企業(yè)的質(zhì)量管理體系中，形成自身獨特的管理體系。

2.2、產(chǎn)品開發(fā)

產(chǎn)品開發(fā)階段要充分理解客戶對新品開發(fā)的要求和周期，組建開發(fā)小組并任命小組負(fù)責(zé)人，制定出產(chǎn)品開發(fā)進(jìn)度表和各個階段的時間節(jié)點，小組負(fù)責(zé)人嚴(yán)格按照時間節(jié)點推進(jìn)項目的進(jìn)度。

2.3生產(chǎn)管理

產(chǎn)品生產(chǎn)階段是產(chǎn)品輸出的主要環(huán)節(jié)，前期將產(chǎn)品的質(zhì)量要求輸入，將相關(guān)要求與工廠進(jìn)行充分地溝通確認(rèn)，在質(zhì)量管理體系的維護(hù)下輸出產(chǎn)品，保證輸出的產(chǎn)品滿足開發(fā)的設(shè)計要求。

2.4客戶關(guān)注

以顧客為關(guān)注焦點，理解顧客當(dāng)前和未來的需求，與顧客相互作用的每個方面，都提供了為顧客創(chuàng)造更多價值的機會，只有贏得顧客和其他相關(guān)方的信任才能獲得持續(xù)成功。

2.5持續(xù)改進(jìn)

持續(xù)改進(jìn)，體現(xiàn)在客戶投訴的及時處理、高效的溝通、健全的體系和科學(xué)的管理等方方面面。高效的溝通，對企業(yè)應(yīng)對市場風(fēng)險和機遇很重要，該措施的實施必然會提升客戶的滿意度。健全的體系，科學(xué)的管理是企業(yè)持續(xù)發(fā)展的基石，企業(yè)應(yīng)建立自查機制，不斷的完善自己，提升客戶滿意，才有可能將企業(yè)越做越大。

3.結(jié)論

化妝品供應(yīng)鏈質(zhì)量管理貫穿于生產(chǎn)全過程中。在國家日漸規(guī)范的管控下，對化妝品的管控應(yīng)擺脫過往僅針對自身生產(chǎn)范疇的以檢測為主、預(yù)防為輔的策略，轉(zhuǎn)而將防控重點轉(zhuǎn)移到全供應(yīng)鏈管控上。

參考文獻(xiàn)

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風(fēng)口上的化妝品防腐劑和防腐替代將從對立走向融合

曾萬祥，漢寧化學(xué)

摘要：大部分化妝品含水且營養(yǎng)豐富，需要防腐劑以避免微生物導(dǎo)致的腐敗。傳統(tǒng)防腐劑在某些輿論錯誤的引導(dǎo)下，越來越不受歡迎；而防腐替代則大行其道?？墒怯行┓栏娲踩詳?shù)據(jù)不足，效果也有欠缺?？尚械陌l(fā)展方向是加強工廠衛(wèi)生管理，改進(jìn)配方和包裝，復(fù)配防腐劑，滿足消費者對溫和、安全的訴求。本文主要介紹了傳統(tǒng)防腐劑和防腐替代以及未來發(fā)展方向，并得出防腐劑和防腐替代將從對立走向融合的結(jié)論。

關(guān)鍵詞：傳統(tǒng)防腐劑、防腐替代、食品防腐劑、復(fù)配

化妝品種類繁多，本文只討論日常生活中最常用的清潔、護(hù)理等產(chǎn)品，不包括無水配方（如某些卸妝油）、極端配方（極端pH、含高濃度酒精等殺菌成分）和無菌配方（原料/生產(chǎn)/包裝全程無菌并且一次性使用，不會反復(fù)開啟）等特殊產(chǎn)品，這里要討論的產(chǎn)品含有水、保濕劑（醇類、油脂、天然提取物等）、表面活性劑、流變調(diào)節(jié)劑、乳化劑和其他功能組分，整體營養(yǎng)豐富，而且pH適宜（4-10)，非常適合微生物的生長。而另一方面微生物（包括細(xì)菌、酵母、霉菌等）無處不在，空氣、水、土壤、人體表面皮膚等都有大量的微生物。在化妝品生產(chǎn)過程中，由于整個環(huán)節(jié)并非無菌環(huán)境，微生物很容易通過原料、設(shè)備、空氣、包材、人員等環(huán)節(jié)進(jìn)入產(chǎn)品中，我國《化妝品安全技術(shù)規(guī)范》2015版對化妝品中微生物的指標(biāo)限值有明確規(guī)定，要求菌落總數(shù) \lesssim1000~{CFU/g} （除眼部、口唇、兒童以外的普通化妝品），并非無菌。隨后在消費者使用過程中，由于反復(fù)開啟和取用，空氣和人體皮膚中的微生物會不可避免地侵入產(chǎn)品。一旦微生物進(jìn)入了缺乏保護(hù)的產(chǎn)品，就會利用其中的營養(yǎng)物質(zhì)，迅速繁殖，造成產(chǎn)品變色、霉斑、變臭或散發(fā)酸味，甚至可能引起皮膚過敏和感染。為了抑制微生物的生長而在化妝品中加入的物質(zhì)，就是防腐劑”。合適的防腐劑作為產(chǎn)品的最后一道防線，可以有效地殺滅微生物，保護(hù)產(chǎn)品免受不可預(yù)知的污染，是化妝品的必需成分。

對于防腐劑的選擇，全球不同地區(qū)基于大量歷史數(shù)據(jù)，制定了相應(yīng)的法規(guī)和建議，明確了允許使用的防腐劑列表，比如歐盟EC1223/2009的AnnexV、美國CIR（CosmeticIngredient Review）、日本化妝品基準(zhǔn)的附錄3、東盟化妝品指令，而我國在《化妝品安全技術(shù)規(guī)范》2015版中也明確規(guī)定了52種（原51種 ^{1+} 月桂酰精氨酸乙酯 HCl^{ [2]} ）允許使用的防腐劑及其適用產(chǎn)品類型和限量。這個列表就是我們常說的“法定防腐劑”、“表內(nèi)防腐劑”、“傳統(tǒng)防腐劑”

傳統(tǒng)防腐劑面臨窘境

大部分傳統(tǒng)防腐劑都經(jīng)過了很多年的應(yīng)用，久經(jīng)考驗，對于其影響因素和配伍建議也都比較了解和完善。隨著科學(xué)、技術(shù)的進(jìn)步和更多新的毒理和安全數(shù)據(jù)的報道，一些防腐劑成分的不良影響和風(fēng)險逐漸受到重視，各地法規(guī)也及時調(diào)整了這些防腐劑的應(yīng)用建議和使用限值，以確保其應(yīng)用的安全性。

例如CMIT/MIT（甲基氯異噻唑啉酮/甲基異噻唑啉酮）從1960s發(fā)明以來，被廣泛用于化妝品中，1990s歐盟綜合各種毒理學(xué)數(shù)據(jù)和使用數(shù)據(jù)，將其在化妝品中的添加上限定為 15ppm ，而 CTFA（Cosmetics,ToiletriesandFragranceAssociation）建議留存型化妝品中上限為 7.5ppm ，按此標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行了10多年，全球不同機構(gòu)的數(shù)據(jù)再次匯總，發(fā)現(xiàn)CMIT/MIT的斑貼實驗陽性率有 2{-}2, 5% ，接觸致敏率有 4. 04% ，對于敏感人群，致敏濃度 \ensuremath{\left?2ppm\right?} ，于是歐盟SCCS取消了其在留存型產(chǎn)品中的使用，只允許洗去型產(chǎn)品的應(yīng)用，上限依然為 15ppm^{[3]} 。2015年，SCCS重審MIT，基于多年的臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)原來的使用上限（ 100ppm ）不是絕對安全，因此參照CMIT/MIT的添加量，將MIT的限量降到了 15ppm ，并且只用于洗去型產(chǎn)品。尼泊金酯類防腐劑，由于Darbre在2001年到2004年發(fā)表了多篇文章討論其與乳腺癌的關(guān)系5]，引起了輿論的軒然大波，美國 FDA^{(8)} 和歐洲 SCCS^{[9]} 的科學(xué)家們仔細(xì)研究了這些文獻(xiàn)，認(rèn)為在科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性上存疑，結(jié)合現(xiàn)有的毒理數(shù)據(jù)和臨床使用數(shù)據(jù)，駁回禁用申請，繼續(xù)允許尼泊金酯用于化妝品（尼泊金甲酯、乙酯 <0.\ 4% ，丙酯、丁酯 <0.14% ，混合酯 ?0. 8% ，不得用于3歲以下兒童的留存型尿布產(chǎn)品)。

可見全球各地的法規(guī)都是由各領(lǐng)域的專家組，結(jié)合大量的毒理學(xué)、安全、臨床等數(shù)據(jù)，綜合考量，設(shè)定不同適用成分的不同應(yīng)用范圍和限量，以確保使用者的安全?；瘜W(xué)品是否會產(chǎn)生副作用完全取決于濃度、接觸時間和接觸位置，不能一概而論。

但是有些人片面解讀這些數(shù)據(jù)，完全拋開劑量、使用方法等前提，只關(guān)注其副作用和潛在危害；再者，有某些商家和公知（甚至包括某些著名醫(yī)院的醫(yī)生等)有意地片面宣傳，利用知識壁壘，對防腐劑的功能避而不談，斷章取義，只夸大高劑量時的潛在危害，誤導(dǎo)消費者；另外，在當(dāng)今這個自媒體時代，很多不良媒體和個人，為了博眼球，再次放大這些負(fù)面作用，甚至妖魔化防腐劑。于是“過敏”、“致癌”、“爛臉”等負(fù)面詞匯與“防腐劑”綁定在一起，充斥在普通大眾視野內(nèi)，使得消費者聞“防腐”色變。另一方面，業(yè)內(nèi)確實有些防腐劑供應(yīng)商以次充好，產(chǎn)品本身雜質(zhì)多，而正是這些雜質(zhì)導(dǎo)致了皮膚的刺激，但普通大眾不知道這些雜質(zhì)的存在，更沒有辦法區(qū)分是活性成分還是雜質(zhì)導(dǎo)致了這個癥狀，只是歸咎為防腐劑。同時消費者在一些“無添加”品牌刻意的鼓吹引導(dǎo)下，覺得不添加防腐劑的化妝品更安全、無刺激、更高級。

這一錯誤的輿論導(dǎo)向倒逼化妝品生產(chǎn)企業(yè)尋找突破口，迎合大眾的需求。鑒于防腐功能必不可少，于是大家紛紛尋找“傳統(tǒng)防腐劑列表”之外的，具有防腐功能，又不在“禁用組分”中的成分，也就是業(yè)內(nèi)所說的“防腐替代”（又稱“表外防腐劑”）。這樣就能在兼有防腐功能的同時，還能宣稱“無防腐”“無添加”等營銷詞語，吸引消費者眼球。

防腐替代大行其道

常用的防腐替代可分為化學(xué)類產(chǎn)品-4、植物提取物[15-16]和食品防腐劑17-19等。

（一）化學(xué)類防腐替代

這是應(yīng)用最廣的防腐替代，主要包括多元醇（如戊二醇、己二醇、辛甘醇、乙基已基甘油等）、有機酸（辛酰羥厲酸等）、酮（對羥基苯乙酮等）等。這些成分都是多功能助劑，除了有防腐增效效果，還有保濕、螯合、調(diào)理、溶解等功能，因此很難簡單判斷該成分的添加目的，需要配合各配方的全組分分析，才能得出結(jié)論。據(jù)Minte1對近10年（2010-2020年）新推出的化妝品產(chǎn)品成分列表的統(tǒng)計（如圖1和圖2)，可以發(fā)現(xiàn)乙基已基甘油和辛甘醇的使用頻次最高；已二醇、戊二醇次之；對羥基苯乙酮和辛酰羥厲酸還較少，但攀升迅速。相較于國際上其他地區(qū)，中國對于這些成分的使用頻次整體偏高，對新成分（對羥基苯乙酮）的接受速度明顯更高，而對于辛甘醇的采用略低?？?/p>

科研熱點|Research spotlight

體來說，近些年全球范圍內(nèi)防腐替代的使用都是越來 越普遍。

圖12010-2020年中國新化妝品中各組分的使用頻次

圖22010-2020年國際（除中國外）新化妝品中各組分的使用頻次

隨著這些防腐替代使用的增多，人們對這些成分的認(rèn)識也在加深，逐漸發(fā)現(xiàn)了一些不足之處：

1.防腐效果不足：這些防腐替代自身的抑菌能力弱于傳統(tǒng)防腐劑，單獨使用經(jīng)常達(dá)不到所要求的防腐效果，需要提高用量或者與其他成分復(fù)配使用。

2.安全性數(shù)據(jù)不足：有些產(chǎn)品沒有經(jīng)過完整的毒理學(xué)研究就應(yīng)用到了化妝品中，安全性存疑；還有些產(chǎn)品，雖然毒理學(xué)、安全數(shù)據(jù)完善，但實驗是有局限性的，需要經(jīng)過真正長時間的應(yīng)用，有足夠多的臨床數(shù)據(jù)，才能得出是否安全的結(jié)論。在近些年的應(yīng)用中，也確實逐漸出現(xiàn)了使用者有皮膚發(fā)熱、發(fā)癢、刺痛等使用癥狀。曾經(jīng)有含辛酰羥酸的化妝品在進(jìn)行非特備案時，雖然辛酰羥肪酸在《已使用化妝品原料名稱目錄》（2015版）中，但政府還是基于安全性考慮，以該產(chǎn)品存在質(zhì)量安全問題處理2。

3.配伍相容性資料不足：由于對某些成分的使用經(jīng)驗不足，沒有官方的配方指導(dǎo)建議，無法提前避開不相容的成分，做到產(chǎn)品中才發(fā)現(xiàn)對配方的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定有影響。這些應(yīng)用數(shù)據(jù)需要進(jìn)一步在產(chǎn)品開發(fā)中完善。

（二）植物提取物

植物提取物在防腐的同時，還能宣稱“天然”，增加賣點，傳遞更高的品牌價值感，受到很多化妝品企業(yè)的追捧。目前市面上主要的植物來源包括茶樹、檸檬草、薄荷、葡萄柚籽、蒲公英、陳皮、黃岑、茴香等。也有不少機構(gòu)投入大量人力物力研究各種植物提取物，期望找到好的、可以商業(yè)化的成分。AudreyKerdudo等5從50種植物中挑選了17種，分別制備提取物，通過測定各提取物對不同微生物的抑菌效果，從中選擇一種效果最好的，再進(jìn)一步分離純化該提取物，通過檢測各純化產(chǎn)物的抑菌性能，確定活性組分，并評估其穩(wěn)定性和長期生物活性，最終將該成分與其他防腐增效劑復(fù)配做成了有前景的防腐替代產(chǎn)品。

但總的來說，大部分植物提取物防腐效果不佳，而且有特殊氣味，不易分散在水中，配伍困難。更重要的是由于植物來源過于復(fù)雜，很多植物提取物成分不明、機理不明，而且安全性數(shù)據(jù)不全，不被允許作為化妝品原料使用。不過在2021年1月1日后，可以按照《新原料注冊和備案資料規(guī)范》要求提供足夠的生產(chǎn)和安全數(shù)據(jù)，進(jìn)行備案后就可以使用了。

（三）食品防腐劑

一些化妝品企業(yè)為了在營銷上尋求亮點，宣傳“食品級”“可食用”等詞語，體現(xiàn)“安全性”，紛紛將目光投向了食品行業(yè)，從GB2760-2011《食品添加劑使用標(biāo)準(zhǔn)》中尋找可用的防腐劑。目前熱點的成分主要有乳酸鏈球菌素、聚賴氨酸、溶菌酶、納他霉素等。

防腐效果方面，食品行業(yè)對于防腐劑效力的要求較低。因為食品生產(chǎn)中有較多的熱處理環(huán)節(jié)，可以有殺菌功能，產(chǎn)品中微生物污染的概率更低；而且食品行業(yè)的生產(chǎn)衛(wèi)生和管理水平普遍優(yōu)于化妝品行業(yè)，環(huán)境引入微生物污染的概率也低；再者食品包裝打開后會盡快食用，不太有反復(fù)開啟引入污染的風(fēng)險。因此防腐效力上，單獨的食品用防腐劑無法達(dá)到化妝品的要求。

安全性方面，由于食品和化妝品關(guān)注的攝入渠道不同，食品更重口服，而化妝品更重皮膚刺激。因此這些成分之前積累的安全性數(shù)據(jù)與化妝品的要求不完全匹配，需要做更多的測試以證明其安全性。

對于以上防腐替代，開始業(yè)內(nèi)抱有很高的期待，希望能確實做到高效、溫和、無刺激，但隨著應(yīng)用的增多，認(rèn)識也更加深入。從法定定義角度，表外與表內(nèi)防腐劑只是一表之隔，但這個“表”并不是不可跨越的，例如，月桂酰精氨酸乙酯HC1曾經(jīng)也是比較熱門的防腐替代，同時能支持天然宣稱，在2020年12月國家藥監(jiān)局將其納入了《化妝品安全技術(shù)規(guī)范》2015版的防腐劑列表中2。從宣稱的合規(guī)角度，歐盟EU655/2013《化妝品宣稱判斷通用標(biāo)準(zhǔn)》及《化妝品宣稱通用判斷標(biāo)準(zhǔn)指南》規(guī)定不允許宣稱“不含防腐劑”“不含允許使用的成分”等違反公平原則或描述不真實的詞匯，而我國對于《廣告法》的執(zhí)行力度也在加強，相信市場規(guī)范程度會越來越高，一些“宣稱亂象”會有所改善，可能“防腐替代”的營銷優(yōu)勢會被消弱。從消費者輿論角度，隨著各種渠道的正確科普21-22],消費者對防腐劑的認(rèn)識更加全面和公正，重回理性?？傊栏娲氖袌鰻I銷優(yōu)勢會慢慢變?nèi)?，一些傳統(tǒng)防腐劑也會從負(fù)面輿論中擺脫出來，我們業(yè)內(nèi)技術(shù)人員要摒棄執(zhí)念，不拘泥于表內(nèi)還是防腐替代，研發(fā)出溫和、安全的防腐體系保護(hù)產(chǎn)品。

三、未來的發(fā)展方向

防腐是一個系統(tǒng)工程，Noureddine Halla 等[23]

科研熱點|Research spotlight

曾對現(xiàn)有的防腐策略做過系統(tǒng)的描述，包括良好的生產(chǎn)管理（GMP）、包裝形式、配方特性（包括水活度、乳化形式、pH等）和防腐劑。我們也將從這幾個方面來探討未來可發(fā)展的方向。

（一）GMP，降低污染風(fēng)險

做好工廠生產(chǎn)管理，改善衛(wèi)生條件可以很大程度的降低產(chǎn)品中初始的微生物污染量，降低防腐劑用量。建議按照IS0 22716:2007（Good ManufacturingPractices（GMP）forCosmetics）的指導(dǎo)，從人員、設(shè)備、原料、工藝、環(huán)境著手，改進(jìn)生產(chǎn)管理。

（二）改進(jìn)包裝，減輕防腐壓力

包裝的形式?jīng)Q定了消費者的取用習(xí)慣和使用過程中微生物侵染的程度。大的廣口罐裝產(chǎn)品在使用中，就一定會經(jīng)歷反復(fù)開啟，長時間多次微生物侵?jǐn)_，防腐的壓力就會更大。如果選用泵裝、小包裝、安瓶等包材，就可以一定程度上避免產(chǎn)品使用中被污染，減輕防腐壓力。

分作用機理不同，經(jīng)過科學(xué)的配伍，可以多層次、多靶點起作用，擴大抗菌譜，協(xié)同增效，避免耐藥菌的形成，而且復(fù)配可以大大降低單一組分的使用劑量，保障安全、溫和。

復(fù)配策略包括傳統(tǒng)表內(nèi)成分之間復(fù)配、新型表外成分之間復(fù)配、融合表內(nèi)外防腐劑。表內(nèi)的復(fù)配（例如苯氧乙醇 ^+ 尼泊金酯或苯甲酸鈉等）比較成熟，配方師會依據(jù)產(chǎn)品的pH等特性，結(jié)合自身偏好去遂選。只選擇表外成分進(jìn)行復(fù)配，在某些產(chǎn)品中可行，但在大部分營養(yǎng)更豐富、包裝形式易污染的產(chǎn)品中其防腐力度不夠?，F(xiàn)在應(yīng)用最廣的是融合表內(nèi)外防腐劑，例如將傳統(tǒng)溫和防腐劑苯氧乙醇和其他防腐替代（如乙基己基甘油、對羥基苯乙酮、二元醇等）進(jìn)行復(fù)配，在實現(xiàn)效果的同時，保證低刺激。雖然有些配方是公知的，但由于不同原料供應(yīng)商的生產(chǎn)工藝和控制水平不同，組分中的副產(chǎn)物、雜質(zhì)含量不同，刺激性、安全性也就不同；再有一些配方配制流程和細(xì)節(jié)上的不公開，使得最終產(chǎn)品的配伍性能也會有差異。所以如果一味的購買純品，自行復(fù)配還是有風(fēng)險的。

(三）改進(jìn)配方，降低防腐難度

化妝品中不同成分的微生物易感程度不同，有些利于防腐（如醇類、極性溶劑、螯合劑等），而有些不利于防腐（如天然提取物、蛋白、糖類、吸附劑等);從乳化形式上，油包水的比水包油的微生物污染風(fēng)險小；另外水活度越低，越不利用微生物生長?？梢酝ㄟ^調(diào)整整個配方的組成和特性來降低防腐難度。

四、結(jié)論

(四）復(fù)配防腐劑

綜合傳統(tǒng)防腐劑和防腐替代的優(yōu)劣勢，復(fù)配表內(nèi)外防腐劑可實現(xiàn)防腐效果的同時又能保證溫和、低刺激。須知，化妝品防腐劑是一個需要專業(yè)度非常高的行業(yè)，既要清楚法規(guī)的變化，有前瞻性的選擇活性成分；又要理解各組分的作用機理，有強大的配方、藥劑能力；也要實時關(guān)注市場原料信息，保證供應(yīng)穩(wěn)定；還要對工廠生產(chǎn)管理有足夠的經(jīng)驗，既保證自身防腐劑產(chǎn)品的穩(wěn)定，又能給化妝品生產(chǎn)企業(yè)提供專業(yè)的生產(chǎn)建議。希望防腐劑供應(yīng)商和化妝品企業(yè)保持良好的溝通，共同研究、進(jìn)步，使得整個化妝品行業(yè)向著良性健康的方向發(fā)展。

在很多情況下，以上因素都較難調(diào)整，只能通過改進(jìn)防腐劑來保護(hù)產(chǎn)品。由于表內(nèi)、外防腐劑都有其優(yōu)勢和不足之處，可以通過復(fù)配來取長補短。不同成

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關(guān)于漢寧化學(xué)

漢寧化學(xué)是一家由中美行業(yè)精英創(chuàng)立的精細(xì)化學(xué)和生物科技跨國公司，其總部位于上海。漢寧在微生物靶向防控和生命科學(xué)領(lǐng)域擁有國際領(lǐng)先的技術(shù)和產(chǎn)品。依托其首創(chuàng)的微生物預(yù)警預(yù)報系統(tǒng)Pre-DiagN，結(jié)合專業(yè)診斷技術(shù)和科學(xué)藥劑體系，漢寧為先進(jìn)制造業(yè)提供全面的靶向微生物防控方案。公司也為生物制藥和診斷試劑領(lǐng)域提供高性能緩沖體系。漢寧將持續(xù)投入，不斷創(chuàng)新，以前沿科技引領(lǐng)行業(yè)變革，

天然抗菌劑對5種致病菌的抑制作用研究

劉光榮，翟春濤2，金敏蓉”，李成亮2\*

(1.無限極（中國）有限公司，廣州510663；2.萊博藥妝技術(shù)（上海）股份有限公司，上海201401)

【摘要】

目的研究天然抗菌劑對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、白念珠菌和黑曲霉的抑制作用。

方法采用杯碟法和微孔板法測定天然抗菌劑對5種致病菌的抑菌圈大小、最小抑菌濃度（MIC）及對10株金黃色葡萄球菌的MIC。

結(jié)果1%天然抑菌劑對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、白念珠菌和黑曲霉的抑菌圈分別是 14.47\mathsf{mm} 10.67\mathsf{mm} 9.13\mathsf{mm} 、 28.13mm 、 10.53\mathsf{mm} ；天然抑菌劑對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、白念珠菌和黑曲霉的MIC分別是 0.08% 0.16% 0.63% 0.08% 0.16% ，陽性對照（SensivaSC50）對這5種菌的MIC分別是 0.16% 0.16% 0.31% 、 0.16% 0.13% ：天然抗菌的對10株金黃色葡萄球菌的MIC值分別為 0.08% 0.06% 0.05% 0.09% 0.06% 、0.07%、 0.10% 0.06% 、 0.09% 、0.07%。結(jié)論天然抗菌劑對這5種菌均有一定的抑制作用，對金黃色葡萄球菌和白念珠菌的抑制效果優(yōu)于陽性對照，對大腸桿菌和黑曲霉的抑制效果與陽性藥相當(dāng)，對綠膿桿菌的效果略差于陽性藥，對10株金黃色葡萄球菌均有較好的抑制作用。

【關(guān)鍵詞】天然抗菌劑；金黃色葡萄球菌；大腸桿菌；綠膿桿菌；白念珠菌；黑曲霉；抑菌圈；最小抑菌濃度

目前人們使用的較多的是合成防腐劑，但經(jīng)長期的研究發(fā)現(xiàn)，一些合成防腐劑有誘癌性、致畸性，長期使用會對人體造成極大的傷害”。如對羥基苯甲酸酯會使腫瘤細(xì)胞增殖、增加動物子宮重量、影響睪丸和附睪的精子數(shù)量及形態(tài)等2。且長期使用合成防腐劑，細(xì)菌會產(chǎn)生一定的耐藥性。因此，天然防腐劑代替合成防腐劑已經(jīng)成為一個研究熱點。在化妝品中使用天然防腐劑來代替合成防腐劑已成為一個重要的發(fā)展方向，具有很大的市場空間，如何制備出符合化妝品添加要求即高濃度又顏色淺的提取液，同時為廣譜抗菌的防腐劑是目前急需解決的問題。天然抗菌劑”以山蒼子，廣藿香和香茅

科研熱點|Research spotlight

為原料，經(jīng)過現(xiàn)代生物技術(shù)，精心制備而成，具有顯著的殺菌作用，可以達(dá)到防腐功效。

1材料與方法

1.1材料

金黃色葡萄球菌（ATCC8739)、金黃色葡萄球菌（ATCC10832)、金黃色葡萄球菌（ATCC12600)、金黃色葡萄球菌（ATCC23235）、金黃色葡萄球菌(ATCC25178)、金黃色葡萄球菌(ATCC25904)、金黃色葡萄球菌（ATCC25923)、金黃色葡萄球菌（ATCC29213)、金黃色葡萄球菌（ATCC33591)、金黃色葡萄球菌（ATCC33862)、大腸桿菌（ATCC6538)、綠膿桿菌（ATCC9027)、白念珠菌（ATCC10231)、黑曲霉(ATCC16404)，以上細(xì)菌由廣東省微生物菌種保藏中心提供人。原代角質(zhì)形成細(xì)胞（妙通（上海）生物科技有限公司)、瓊脂、葡萄糖、土豆、蛋白陳、牛肉膏、氯化鈉、氫氧化鈉、無菌水、葡萄糖、磷酸氫二鉀、SensivaSC50（乙基已基甘油）（德國舒美）、山蒼子（安徽謂博中藥股份有限公司）、廣藿香（安徽謂博中藥股份有限公司）、香茅（安徽謂博中藥股份有限公司）、乙醇、GTCC（由辛酸/癸酸和甘油酯化而成的高純度油脂）、Medium154（ThermoFisher）、Trypsin-EDTA （Thermo Fisher）、TrypsinInhibitor(Thermo Fisher）、PBS(Thermo Fisher）、DMSO（Sigma）等。

1.2設(shè)備

SW-CJ-2F型雙人雙面凈化工作臺（蘇州凈化設(shè)備有限公司）、DHZ-C型大容量恒溫振蕩器（上海福瑪實驗設(shè)備有限公司）、DHZ-C立式壓力蒸汽滅菌器（上海博訊實業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠）、AL206電子天平（梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司）、TPOPETTE移液槍（大龍興創(chuàng)實驗儀器（北京）有限公司）、血球計數(shù)板（上海市求精生化試劑儀器有限公司）、霉菌培養(yǎng)箱（上海精宏實驗設(shè)備有限公司）、牛津杯（藍(lán)宇科技試劑公司）、打餅器（藍(lán)宇科技試劑公司）、SPX-250B-Z型生化恒溫培養(yǎng)箱（上海博訊實業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠）、二氧化碳培養(yǎng)箱（Sanyo）、倒置顯微鏡（Leica）、酶標(biāo)儀（MolecularDevices）、25cm2細(xì)胞培養(yǎng)瓶（Corning）、離心管（Corning）、96孔板（Corning）、酒精燈、移液管、三角瓶、涂布棒、鑷子、培養(yǎng)皿、牛津杯、接種針、滲漉桶、循環(huán)水式多用真空泵等。

1.3實驗方法

天然抗菌劑的制備2取3g 山蒼子， 2{g} 份廣藿香， 4g 份香茅，加入 270g \ 80wt % 的乙醇滲漉法提??；滲漉提取 24h ，過濾，取濾液；低溫減壓濃縮除去溶劑，置換成GTCC； -10 °C 陳化 \boldsymbol{12}h ，分層后過濾，取上清液，即得天然抗菌劑（每1mL提取液含有 0. 03g 生藥)。

細(xì)胞毒性試驗對數(shù)生長期的原代角質(zhì)形成細(xì)胞經(jīng)Trypsin-EDTA消化,加入TrypsinInhibitor 終止消化，細(xì)胞收集于離心管， 1000rp 離心后去上清，將細(xì)胞接種至96孔板，待細(xì)胞覆蓋率至 70%^~80% 時，換新培養(yǎng)基并加入樣品，樣品濃度依次為 0. 25%,0. 5% 1%、2%、 4% 、 8% 、10%共計7個濃度的天然抗菌劑和1%的SensivaSC50，以相同體積的PBS為對照，二氧化碳培養(yǎng)箱中繼續(xù)培養(yǎng)24h,加入 10{\upmuL} 5mg/mL 的MTT,孵育4h，去掉上清液，加入 100\upmuL DMSO，輕輕搖蕩混勻后讀取 OD\;510nm ，通過IBMSPSSStatistics22.0的單因素方差分析（ANOVA)分析各組間OD值的差異，兩兩比較采用Dunnett法。根據(jù)如下公式計算各濃度樣品的細(xì)胞存活率。細(xì)胞存活率 %{=}A S/A C*100% （AS:樣品組的吸光度。AC：對照組的吸光度）。

抑菌實驗 ① 培養(yǎng)基：TSB固體培養(yǎng)基，蛋白陳10g/L,NaCl~10g/L,K_{2H P O_{4}2.~5g/L} ，酵母提取物 3g/L ，瓊脂 15g/L ，蒸餾水溶解，調(diào)節(jié)pH為 7. 2±0. 2 ，115 °C 高壓滅菌 20{min} ；TSB 液體培養(yǎng)基，蛋白陳10g/L ，NaCl 10g/L ， K2HPO42. 5g/L ，酵母提取物3g/L ，蒸餾水溶解，調(diào)節(jié)pH為 7. 2±0. 2 ， 115 °C 高壓滅菌 20min ③S D B 固體培養(yǎng)基，蛋白陳 10g/L ，葡萄糖 20g/L ， K_{2H P O_{4}3g/L} ，酵母提取物 5g/L ，瓊脂 15g/L ，蒸餾水溶解， 115 °C 高壓滅菌 20min ；SDB液體培養(yǎng)基：蛋白陳 10g/L ，葡萄糖 20g/L K_{2H P O_{4}3g/L} ，酵母提取物 5g/L ，蒸餾水溶解， 115 °C 高壓滅菌 20min 。 \circled{2} 菌懸液制備及接種：取甘油保藏的金黃色葡萄球菌，大腸桿菌，綠膿桿菌 100\;\upmu~L~ 涂布于TSB固體培養(yǎng)基上， 37 °C 培養(yǎng)2d，用生理鹽水重懸，得到菌懸液，并用平板培養(yǎng)法計數(shù)，將測試菌濃度調(diào)整為 10^{5}~10^{6} CFU/mL。

白念珠菌和黑曲霉菌 100\ \upmu~L~ 涂布于SDB固體培養(yǎng)基上， 30 °C 培養(yǎng)2d，用生理鹽水重懸，得到菌懸液，并用平板培養(yǎng)法計數(shù)，將測試菌濃度調(diào)整為10^{5}~10^{6}

樣品抑菌作用的測定 ① 杯碟法：在培養(yǎng)皿中倒入TSB或SDB固體培養(yǎng)基，待凝固后，在此培養(yǎng)基上均勻涂布測試菌 100\;\upmu~L~ 。在培養(yǎng)基上等距離放2個無菌牛津杯[內(nèi)徑 (6. 0±0. 1)mm ，外徑(8. 0±0. 1)mm ，高 (10. 0±0. 1)mm ，在杯內(nèi)分別注入 200\ \upmurm{L} 待測樣品，用生理鹽水或含一定量的DMSO的生理鹽水作為對照。 37 °C 或 30 °C 恒溫箱中培養(yǎng)2d后，用直尺測量各種藥品的抑菌圈直徑，取其平均值。 ? 微孔板法：在微孔中加入 100\;\upmu~L~ 待測樣品（初始濃度），再加入含測試菌濃度 1. 0x10 5CFU/mL為 2xTSB 或 2xSDB 液體培養(yǎng)基 100\ \upmu~L~ 混勻，即待測樣品的測試濃度為初始濃度的 50wt % 30 °C 或 37 °C 恒溫箱中培養(yǎng)2d后，觀察有無菌生長。結(jié)果判斷的前提是生長對照良好，空白對照無菌生長清晰。

最低抑菌濃度(MIC值)的測定 最低抑制金黃色葡萄球菌濃度(MIC)、最低抑制大腸桿菌濃度(MIC)、最低抑制綠膿桿菌濃度(MIC)、最低抑制白念珠菌濃度(MIC)的測定方法如下： ① 藥液制備，將待測樣品用生理鹽水稀釋成實驗濃度。菌液制備用 2xTSB 或 2xSDB 液體培養(yǎng)基稀釋菌懸液，使其最終菌濃度為 10^{5} CFU/mL。 ? 培養(yǎng)及結(jié)果判讀在微孔中加入菌液 100\;\upmu~L~ 和藥液 100~mu~L~ ，同時設(shè)不加菌的陰性對照和不加藥液的正常生長對照，每種藥做3個平行，取平均值。置 37 °C 或 30 °C 濕盒孵育，48h后觀察結(jié)果，采用直接法讀取數(shù)據(jù)。結(jié)果判斷的前提是生長對照良好，空白對照無菌生長清晰，其他孔隨藥物濃度梯度升高而菌的生長受到抑制。

最低抑制黑曲霉?jié)舛?MIC)測定采用杯碟法，在培養(yǎng)皿中倒入SDB固體培養(yǎng)基，待凝固后，在此培養(yǎng)基上加入黑曲霉菌 \left(10^{5}\;\;CFU/ml\right)100\;\upmu\;L ，均勻涂布。在培養(yǎng)基上等距離放3個無菌牛津杯[內(nèi)徑(6. 0±0. 1)mm ，外徑 (8. 0±0. 1)mm ，高(10. 0±0. 1)mm ，在杯內(nèi)分別注入 200\ \upmu~L~ 不同濃度的樣品（用生理鹽水稀釋)。同時設(shè)不加測試樣品的正常生長對照和生理鹽水對照。結(jié)果判斷的前提是生長對照和生理鹽水對照生長良好，其它隨藥物濃度梯度升高而菌的生長受到抑制。

2實驗結(jié)果

2.1天然抗菌劑對皮膚角質(zhì)層細(xì)胞的細(xì)胞毒性 試驗

樣品濃度為 0. 25%, 0. 5% 、1%的各個組的細(xì)胞存活率均高于 90% ，可認(rèn)為樣品在該系列濃度時對細(xì)胞沒有毒性。而1%的SensivaSC50的細(xì)胞存活率僅為 80. 63% ，存在一定的細(xì)胞毒性(見圖1)。

科研熱點|Research spotlight
表11%天然抗菌劑對5種菌株抑菌圈直徑的影響 Tab.1 Effect of 1% natural antibacterial agent on the diameter of inhibition zone of 5 strains
圖1角質(zhì)形成細(xì)胞的細(xì)胞存活率

Fig.1 Cell viability of keratinocytes

2.2 天然抗菌劑對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、白念珠菌和黑曲霉的抗菌效果

1%天然抗菌劑溶液處理后的5種菌生長結(jié)果見表1。

2.3 天然抗菌劑對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、白念珠菌和黑曲霉的最小抑菌濃度（MIC）測

天然抗菌劑對5種菌的最小抑菌濃度（MIC）見表2。

2.4天然抗菌劑對10株金黃色葡萄球菌的最小抑菌濃度（MIC）測定

天然抗菌劑對10株金黃色葡萄錢球菌的MIC結(jié)果見表3。

3討論

現(xiàn)代研究表明，山蒼子、廣藿香和香茅都具有較好的抗菌作用，其中山蒼子油是是已知抗菌譜最廣且藥力強勁的天然植物之一。翟春濤等研究發(fā)現(xiàn)，這三種藥材按特定的提取方法制備得到的天然抗菌劑的抗菌效果優(yōu)于單味藥材，且具有較寬的抗菌譜。同時，這三種藥材易得且價格便宜，都存在于《國家化妝品標(biāo)準(zhǔn)已使用化妝品原料名稱目錄（2015版）》中，可以添加進(jìn)化妝品中，作為防腐劑使用。

乙基已基甘油是重要的“無添加”防腐劑的代表品種，是一種全球認(rèn)可的多功能的化妝品添加劑[2]。乙基已基甘油與具有防腐作用的物質(zhì)的混合增效研究和應(yīng)用，已有國際國內(nèi)專業(yè)的防腐劑生產(chǎn)商及著名的化妝品生產(chǎn)公司申請了多項專利。

方芳等?研究發(fā)現(xiàn)，山蒼子油對白念珠菌的MIC為 14. 14±3. 64~mu~g/mL ；周堅等研究發(fā)現(xiàn)，山蒼子油對綠膿桿菌的MIC為 1/200 ；付紅軍""研究發(fā)現(xiàn)，山蒼子油對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和黑曲霉的MIC分別是 3. 12, 6. 25 和 1. 56mg/mL ，對真菌的抑制活性優(yōu)于細(xì)菌。據(jù)文獻(xiàn)報道""12，廣藿香油對綠膿桿菌、白念珠菌、金黃色葡萄球菌的MIC分別為 0.\:25mg/ml 、 0. 9mL/L 、 0.\;7mL/L ，而對黑曲霉和大腸桿菌無較好的抑制作用，MIC均大于1mL/L。香茅對金黃色葡萄球菌具有較好的抑制作用，其次為大腸桿菌和白念珠菌，對黑曲霉抑制作用最弱，MIC分別為 0. 05 \upmu L/L 、 0. 2 \upmu L/L 、 0. 2 \upmu L/L

1\ \upmu L/L^{\left[13^{-}14\right]} 。本文研究結(jié)果表明，經(jīng)過復(fù)配后制得的天然抗菌劑對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、白念珠菌和黑曲霉均有抑制作用，作用效果明顯好于單味植物。同時，天然抗菌劑對金黃色葡萄球菌和白念珠菌的抑制效果優(yōu)于陽性對照，對大腸桿菌和黑曲霉的抑制效果與陽性藥相當(dāng)。天然抗菌劑在1%的濃度下對角質(zhì)形成細(xì)胞沒有細(xì)胞毒性，而同濃度的SensivaSC50存在一定的細(xì)胞毒性，顯示天然抗菌劑安全性優(yōu)于陽性對照。因此，適合作為天然防腐劑使用，具有較好的安全性和有效性，適合添加到化妝品中作為防腐劑使用。

為更進(jìn)一步研究天然抗菌劑的抑菌作用，選取10株金黃色葡萄球菌，測試其MIC值，結(jié)果顯示天然抗菌劑對10株金黃色葡萄球菌均有較好的抑制作用。后續(xù)為完善天然抗菌劑的抗菌效果，將研究天然抗菌劑對多株白念珠菌的抑菌效果，及對這5種菌的抗菌機理。在當(dāng)前新冠病毒疫情嚴(yán)重的情況下，免洗消毒液成為抗疫的必須物資，當(dāng)前主要使用的免洗消毒液為 75% 乙醇凝膠，但乙醇對皮膚傷害巨大，易引起皮膚干燥、蛻皮、甚至過敏。通過添加本文研究的天然抗菌劑，是否能夠在同等殺菌消毒的效果上，大幅度降低乙醇的使用，是我們接下來研究的重點方向。

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Anti-inflammatory effects of paeoniflorin from Paeonia lactiflora Pall. on human corneal epithelial cells and a mouse model of dry eye disease

Mincong Zhao, a Li Liu,b Yating Zheng,a Guangrong Liu,b Biao Che,b Penghui Li, Huixiong Chen,ac Changzhi Dong,ad Li Line and Zhiyun Du\*a

Dry eye disease (DED) is characterized by increased osmolality of tears due to a lack of production or increased evaporation of tears. Hyperosmolarity is involved in DED pathogenesis, which damages ocular surface cellsandleadstoinflammationof theocularsurface.Weinvestigatedtheanti-inflammatoryeffectof paeoniflorin (PF) from Paeonia lactiflora Pall. on human corneal epithelial (HCE) cells and its molecular mechanisms, and its therapeutic effects on a mouse model of experimental dry eye (EDE). HCE cells were treated with PF-1 (PF prepared in vitro; 0.01% 0.1% and 1.0% .Proteinproduction/activitywasdeterminedbyWestern blotting,RT-PCR and immunofluorescent staining.Meanwhile,eye drops containing 0.01%, 0.1% and 1.0% OfPF-2 (PF prepared in vivo) were applied to the EDE, and the tear volume, corneal fluorescein-staining score, detachment of the cornealepithelium，and immunohistochemical staining weremeasured after28 days of treatment. PF reduced expression of proinflammatory factors such as interleukin (IL)-1, IL-6, and tumor necrosis factor (TNF)-a in HCE cells, and significantly improved dry-eye signs, including tear volume, desquamation of the corneal epithelium and ocular surface inflammation inmice treated with 1.0% PF-2. Further study showed that PF improved EDE by inhibiting mitogen-activated proteinkinase (MAPK),phosphorylated (p)-c-Jun N-terminal kinase (INK) and pp-38, and nuclear factor kappa B (NF- \mathsf{K B} )signaling pathways.These data suggest that PF can improve dry-eye symptoms and reduce expression of proinflammatory mediators. Hence, eye drops containing PF could be used as an adjunctive treatment for DED.

1. Introduction

Dry eye disease (DED) is a common disease of theocularsurface.Ithasbeendescribed asadisorder of tear films caused by the reduced production,poor quality,or excessive evaporation of tears.DEDhas a prevalenceof <=slant14.5% and significantly affects the qualityof lifeof patients.2The increasing osmolality of tearsisacentralmechanismunderlyingthese alterations.?4 DED pathogenesis has been investigated thoroughly inrecent decades.Hyperosmolarity has beenconsideredtobeakeyfactorthatinitiatesthe apoptosis of cells andinflammationonthe ocular surface in patients or mice with dry eyes, as well as in invitrohyperosmoticculturemodelsof human corneal epithelial (HCE)cells.

Theosmolarityof tears inhealthyeyes is approximately 300- 343 mOsM. However,the hyperosmolarity of tears in individual patients with dryeyesmayreach \{<=}360\;\mathsf{m O s M}.^{\mathtt{g}} However,Liu and colleaguesproposedthatmostinvitroandinvivo studies of hyperosmolarity in patients with dry eyes require long-term exposure tohigherlevels(400-600 mOsM) to demonstrate an inflammatory response of the ocularsurfacevia activation of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway and cytokine production.Phosphorylation of the stress-activated p38 MAPK,c-Jun N-terminalkinase (JNK)andextracellularregulatedkinase(ERK) pathways,followedbyactivationof transcription factorssuchasactivatorprotein(AP)-1andnuclear factor-kappaB(NF- \mathsf{K B}_{*} resultsinincreasedlevelsof proinflammatory cytokines,such as interleukin (IL)-1, tumor necrosis factor (TNF) \upalpha IL-8 and IL-611-13 The increasingosmolarityleadstoacycleofinflammation, which further exacerbates dry-eye symptoms.4

Paeoniflorin (PF; Fig. 1) is the primary active component isolated fromPaeonia lactiflora Pall.root, whichhasbeenavaluabletraditionalChinese medicine for more than 1500 years, and can protect against inflammation." Various animal studies and clinical trials have suggested that Paeonia lactiflora Pall. can help lower the risk of breast cancer， decrease blood pressure,as well as improve insulin resistance and endothelial function.16 PF exhibits anti-inflammatory， analgesic and antioxidative properties.”It has also been used to treat autoimmunediseases and showntobeefficacious and safe.18.19However, little is known about the effects and mechanism of actionPF againstDED.

Fig.1 Chemical structure of PF

We investigated the anti-infjammatory effect of PF on an experimental dry eye (EDE) model in mice induced by hyperosmolar saline. We focused on the changeinexpressionof NFkB,thephosphorylationof p38 MAPK, JNK and ERK, as well as expression of TNF-α, IL-1 and IL-6, induced by PF. Together, these findings might provide novel insights into the antinflammatorymechanism of PF againstDED.

2. Experimental procedures

2.1CulturesofHCEcellsandcreationofa hyperosmolaritymodelinvitro

PF (CAS: 23180-57-6,98%) was purchased from Henan lyle Wormwood Biological Technology, Henan China. HCE cells (CRL-11135, ATCC) were purchased from Kanglang Biotech, Shanghai, China.

Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM)/F-12 medium (11330-032) was purchased from Invitrogen (Carlsbad, CA, USA). Fetal bovine serum (FBS) was obtained from Hyclone (Logan, UT, USA). Cells were cultured at 37~°C in ahumidified incubator containing 5% \mathsf{C O}_{2} . 2°A hyperosmotic medium (HM) was established by switching HCE cells from an isosmotic( 312\;\;\mathsf{m O s M}) environment to a hyperosmolar environment at 450~\mathsf{m O s M} whichwas achievedby additionof 69 \mM sodium chloride.21 Different concentrations (0.01%, 0.1% and 1%) of PF-1 (PF prepared in vitro) were prepared: PF powder or sodium chloride powder wasdissolved in phosphate-bufferedsaline(PBS)toadjust the pressure in thehyperosmoticmedium to 450\;mOsM. To study its effects, different concentrations of PF-1 wereco-incubated in certainwells.The cells treated for 4 h wereused forRNAextraction.Thecellstreated for 24 h were used for the MTT assay. immunostaining and Western blotting.2

2.2 MTT assay

TheeffectsofPFontheviability of cultured HCE cells were tested using the MTT assay. Cells were seeded into 96-well plates at 5~x~10^{3} cells per well. PF was dissolved in PBS and added to the medium at different concentrations.After 24 ~h~ eachwellwas treated with 20~\upmuL of 2.5~\mathsf{m g\ m L^{-1}} MTTsolution and thecellswereincubatedfurtherat 37~°C for 4\;h At the end of incubation，untransformed MTT was removed, and 100~\upmu{L} of dimethylsulfoxide (DMSO) wasadded.Theabsorbanceat 570\;nm wasmeasured using a microplate reader (Bio-Tek, Winooski, VT, USA).2324 All experiments were carried out in triplicate.

2.3 Western blotting

The cellstreated inHMfor 241 wereusedfor Westernblotting.Equal amounts of proteinmeasured by a bicinchoninic acid(BCA) protein assay kit (Beyotime，Jiangsu，China)，were mixed with 6~x sodiumdodecylsulfate(SDS)reducingsamplebuffer and boiled for 5 min before loading.2526 The proteins (50\ rm{mu g} per lane)were separated on an SDS polyacrylamidegel and transferredbyelectrophoresis topolyvinylidenedifluoride(PVDF)membranes.The latterwereblockedwith 5% nonfat milk in TBST (50 mM Tris, pH 7.5, 0.9% NaCl and 0.1% Tween 20)for ^{1 h} at room temperature and incubated with primary antibodies to IL-6，IL-1, TNF- α，NF- K B, phosphorylated (p)-p38, p-JNK, pERK, p38, JNK, ERK and \upbeta -actin (Abcam, Cambridge, MA, USA) overnight at 4°\complement Afterwashing thrice withTris-buffered saline with 0.1% Tween20 for 10~\min each, the PVDF membraneswereincubatedwithgoatanti-rabbit immunoglobulin (\mathsf{l o})\mathsf{G} for 1 h at room temperature. The signals were detected with an electrochemiluminescence reagent (Millipore, Bedford, MA, USA) and images were acquired by an imaging station.

2.4 Real-time polymerase chain reaction (PCR)

The cells treated in HM for 4 ~h~ were used for real-timePCR.TotalRNAwasextractedfrom thecells using TRIzol \circledast reagent (Sigma-Aldrich，Saint Louis, MO, UsA). Reverse transcription was carried out using IgGof RNA inanRTP remix reverse transcription system kit (AccuPower, Seoul, Korea), and 0.5~\upmuL of thereverse-transcriptionproductswas amplified with Power SYBR Green (Applied Biosystems,Foster City, CA,USA).PCRwasundertakenfor30 cycles at 95~°C for 15~\mathsf{S}, at 60~°C for 60~{\mathsf s}, and at 72~°C for 40~\mathsf{s}. 29.30 The results were analyzed using the comparative threshold cycle method, and normalized using \upbeta -actin as aninternal control (Table 1).

2.5 Immunofluorescent staining

The cells treated in HM for 24~\mathfrak{h} were used for immunofluorescent staining. HCE cells on six-chamber slides were fixed with 4% paraformaldehyde for 10 \mathsf{ m i n} and then permeated with 0.2% Triton X{-100} inPBSatroomtemperature for 10\;\min Then,the cells were incubated with primary antibodies against human IL-1 and IL-6 (Abcam) at 4~°C overnight.ThePVDF membranes wereincubatedwithgoatanti-rabbitlgGfor 1\ h at room temperature.1 Staining and nuclear counterstainingwerephotographed.

2.6 Mouse model of dry eye

The protocol for animal research was approved by the Experimental Animal Centre of Guangdong Province (SCXK/20170002). All studies were undertakeninaccordancewiththeAssociationfor Research inVision and Ophthalmology Statement for the Use of Animals in Ophthalmic and Vision Research.

Female BALB/c mice (6-8 weeks)were used. During the experimentson mousebehavior,intake of food and water was not restricted. The mice were separated randomly into five groups of six, with each groupreceivingadifferenttopicaltreatment.We used the mouse model of dry eye developed by Lee and colleagues.2Different concentrations (0.01%,0.1% and 1% ）ofPFeyedropswereprepared:different concentrationsofPFpowderandsodiumchloride powder were used toadjust thepressureof the hyperosmoticmediumto 450\;mOsM.

The five groups were: (1) control (mice received balanced salt solution (312 mOsM)); (2) HM-treated (mice were treated with hyperosmotic saline solution (450 mOsM); (3) 0.01% PFpretreated (mice were treated with 0.01% PF-2 (PF prepared in vivo); (4) 0.1% PF-pretreated (mice were treated with 0.1% PF2); (5) 1% PF-pretreated (mice were treated with 1% PF-2). Eyedrops (2 \upmu{L)} were applied topically toboth eyes of the mice five times per day (8 AM, 11 AM, 2 PM, 5 PM and 8 PM) until they were euthanized.32

Clinical parameters (tear volume, corneal fluoresceinstaining scores,detachment of the corneal epithelium,and immunohistochemical staining)were measuredafter28daysoftreatment.Allexperiments andanalyseswererepeatedthrice.

2.7Measurementof tearvolume

Tear-volume measurements were achieved using phenol redimpregnated cotton threads(Jinming Biological Technology, Tianjin, China). These cotton threadswere applied tothelateral canthusfor 20~\mathsf{s}, Thetearvolume(whichwasmeasured ^{2~h~} after the last injectionof scopolamine and 1\ h after the final treatment in both eyes) was calculated using a standardcurveofresponsetoastockbasicsolution 2500\ml of 0.9% saline and 5~\mathsf{m L} of 5sf{N N a O H} .3AII experiments and analyses wererepeated thrice.

2.8 Evaluation of corneal-staining scores

Fluorescein staining of the cornea was used to evaluate damage to the corneal epithelium.A dose of 1mLof 5% fluorescein(Sigma-Aldrich)was administered into the lateral conjunctival sac of mice, and 3 min later, their corneas were examined using a slit-lamp biomicroscope (Kowa, Tokyo, Japan) under cobaltblue light. A grading score for fluorescein staining of the cornea (0:none; 1: mild; 2: moderate; 3: severe) was assigned to four corneal areas.4 A score of ninepointsindicated severekeratitis.

Fig.2EffectsofPF-1(0.01% 0.1% and1%)ontheviabilityof HCEcells. Resultsareapercentagerelativetothecontrolsample.Data are summarizedfromthreeseparateexperiments.

2.9 Histology

The orbits of mice were extracted surgically and fixed in 10% formalin.Thetissues were embedded in paraffin,and cut to 5~{\upmum} withamicrotome(RM2245; Leica,Wetzlar,Germany).To evaluate the detached epithelialcellsassociatedwithstabilizationofthe ocularsurfaceinDED,thesectionswerestainedwith hematoxylinandeosin(H&E).Thesections were photographed with a"virtual microscope".

3.Results and discussion

3.1 Effect of PF upon cell viability

First, we assessed the influence of PF on HCE cells. Treatment with PF-1 alone at the indicated concentrations(0.01%, 0.1% and1%）didnotelicit toxicity against HCE cells compared with that in the control group. (\mathsf{P}>0.05 for all, Fig. 2). Therefore, these concentrations were employed for subsequent studies with cultured HCE cells.

2.10 Immunohistochemistry

The orbits of mice were extracted surgically, xedin 10% formalin，andembeddedinparaffin. Five-micrometersectionswerecutwitha microtome (RM2245).Immunohistochemical analysesof the corneaweredoneaccordingtothe method described by Hua and colleagues.\* The primary antibodies for IL-1, p-p38 and p-JNK were obtained fromAbcam.Imagesofthe sectionswere photographed with a virtual microscope.

3.2 PF decreased expression of proinflammatory mediatorssignificantlyinHCEcells

Next, we evaluated the effects of PF on expression of theproinflammatory mediators IL-6, IL-1,TNF-a and NF-kB,which havebeen identified as key players in the pathogenesis and course of inflammation in DED.37.38 As shown in Fig. 3, the topical HM (450 mOsM)-treated group increased the mRNA levels of IL-1 markedly to 13.4-fold compared with that of the control group. ^{\prime}\mathsf{P} < 0.01 ；Fig.3A). However,it was reduced significantly to6.7-,6.6-and 3.4-fold， respectively， when pretreated with PF-1 (0.01%， 0.1% and 1%). Meanwhile， the topical HM-treated group increased the expression of IL-6, TNF-αand NF- \mathsf{K B} by 2.7-，16.8- and 3.0-fold, respectively,compared with that of the control group.

2.11 Statistical analyses

Values are themean ± SEM or SD. One-way ANOvA followed bytheTukey test was usedto evaluate differences between more than three groups. Differenceswereconsidered significantat \mathsfit{P}<0.05

However, PF pretreatment suppressed mRNA expression of IL-6, TNF- \upalpha andNF- \mathsf{K B} comparedwith that of thetopicalHM-stimulatedgroupina dose-dependent manner (Fig. 3B-D).

Fig. 3 PF regulates expression of IL-6, IL-1, TNF-α and NF-kB in HM (450 mOsM)-stimulated HCE cells for 24 h_{} respectively. (A-D) mRNA expression of IL-6, IL-1, TNF-α and NF-kB evaluated by RT-PCR (4 h);

Fig. 3 (F) Immunofluorescent staining for expression of IL-6 and IL-1 in HM-stimulated HCE cells without or with 0.01% 0.1% or 1% PF pretreatment for 24 {h} Data are summarized from three separate experiments. ^{*}P<0.05 compared with the control group. \dagger P<0.05 compared with the HM-stimulated group.

The suppressive effects of PF on expression of prionflammatory mediators were evaluated further by Western blotting. As shown in Fig. 3E PF-pretreatment significantly inhibited expression of IL-1， IL-6, TNF- C and NF-k B induced by

HM-stimulated HCE cells in a dose-dependent manner.

Immunofluorescentstaining was employedto further confirm the effects of PF on expression of proinflammatory mediators inHM-stimulated HCE

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cells. As shown in Fig. 3F, expression of IL-1 and IL-6 increased dramatically uponexposure toHM after 24 h.However，application of PF downregulated expression of IL-1 and IL-6 effectively. These findings wereconsistentwiththedatafromRT-PCRand Westernblotting，suggesting that PF displayed potential anti-inflammatory activity by suppressing expressionofthekeyproinflammatorymediatorsin HM (450 mOsM)-stimulatedHCE cells.

3.3PFimprovedthetearvolumeintheEDE model

Several studies have suggested using the tear volume to evaluate damage to the ocular surface in animal models of DED. Twenty-eight days after DED induction in mice, the mean tear volume was 0.042~\upmu L and 0.020~\upmu~L~ in the control group and topical HM-treated group, respectively (Fig. 4). Interestingly, themeantearvolume was 0.028~~mu~L~ in 0.01% PF-pretreated group, 0.035 rm{bf{sf{sf{sf{sf{sf{1}}}}}}} in the 0.1% PF-pretreated group, and 0.041~\upmu~L~ inthe1% PF-pretreated group. These results revealed that PF couldimprovethetearvolumeinDEDeffectively.

Fig.4Meantearvolumeinthecontrol \mathsf{H M}, 0.01% 0.1% and 1% PFpretreatedgroups28daysafterHMstimulation (n=6 pergroup). *P< 0.05comparedwiththecontrolgroup. ^{\dag}P<0.05 comparedwiththe H M -stimulated group.

HMstimulationled to anincreased corneal fluorescein-staining score.2° After 28daysof treatment, PF-pretreatment led tomarkedly decreased fluorescein-staining scores;but the 1% PFpretreated group did not differ significantly from the control group.The corneal fluorescein-staining score of the control group and HM-treated group was significantly different (control group: 1.5~±~0.5 HM-treated group: 10.3~±~0.8 \mathsf{P}<0.01 ).The mean corneal fluorescein-staining score of the 0.01%,0.1% and 1%PF-pretreated groups was 9.2~±~0.8,~6.0~± 0.6 and 2.0~±~0.5 ,respectively.The 1%PF-pretreated group showed a significantdecrease in thecorneal fluorescein-staining score compared with that in the HM-treated group \mathsf{P}<0.01 ; Fig. 5B).

Fig. 5 Staining of 0.01% 0.1% and 1% PF-pretreated groups after 28 days in HM (A). The mean corneal fluorescein-staining scores after 28 days treatment (B). ^\ast P <~0.01 compared with the control group. ^\dag P<\ 0.01 compared with the HM-stimulated group.

Fig. 6 Effect of PF on the detachment of corneal epithelial cells. The corneas of mice were stained with H&E before induction with HM, 28 days after treatment with PF eye drops (A). The black arrows indicate detached corneal epithelial cells. Scale bar =50\;\upmum. (B) The number of detached corneal epithelial cels is expressed as the mean ± theSD [n=4{-}5 eyes). ^{*}P<0.05 compared with the control group. ^\dag P<0.01 compared with the HM-stimulated group.

3.5 Effects of PF on desquamation of the cornealepithelium

Topical treatment with HM induced more corneal epithelial cells to become detached after 28 days of treatment.PFpretreatmentledtoareductionin the numberofdetachedcornealepithelialcells,especially at 0.1% PF and 1% PF ?<0.05 Us.control group; \rho< 0.01 vs. HM-treated group). The quantitative data of

3.6Effectof PFonimmunohistochemical stainingoftheocularsurface

Sections of corneal and conjunctival epithelia wereimmunostainedwithantibodiestoreveal expression of proinflammatory cytokines. Expression of p-JNK, p-p38 and IL-1 was increased slightly in 450\ m{OsM} -treated mice compared with that in 312 mOsM-treatedmice( P < 0.05 comparedwiththe detachedcornealepithelialcellsareindicatedas numberper 0.1\;\mathsf{mm}^{2} Desiccationstressincreased the detachmentofcornealepithelialcellsgraduallyupto 2.0\perp0.3/ 0.1mm^{2} (7.5-fold of control, P<0.01 ;Fig. 6B).Thisdetachmentof corneal epithelial cellswas reducedsignificantlybyPFpretreatment,especiallyat 1% PF, which displayed similar levels to that of the control group (Fig.6B).

control group; Fig. 7). However, topical pretreatment with 1% PF-2 eye drops decreased expression of IL-1, p-JNK and p-p38 significantly to 69.5% 65.1% and 70.0% after 28days of treatment compared with the HM-stimulatedgroup (P\_{~\scriptsize~<~~\scriptsize~0.01~} ：Fig.7D-F). Expression of IL-1, p-JNK and p-p38 was reduced markedly in mice pretreated with 1% PF-2.These findings clearlyindicate thatPFcould inhibit secretion of IL-1, p-JNK and p-p38 on the ocular surface.

Fig. 7 Effects of PF on expression of IL-1, p-JNK and p-p38 on the ocular surface of mice. Scale bar 14 100\mm ^{*}P<0.05 compared with the control group. ^\dagger P<0.01 compared with the HM-stimulated group.

3.7 Effects of PF on the MAPK signaling pathway

Toassess themolecular mechanismsofPF ina mouse model of EDE, activation of the MAPK pathway was evaluated by Western blottingwith phospho-specific antibodies against the activated forms of kinases. Hyperosmolarity caused a significant increase in expression of p-JNK, p-p38 and p-ERK in HCE cells (Fig. 8B-D). Pretreatment with PF reduced expressionof p-p38 MAPK andp-JNK in a dose-dependent manner compared with that in the topical HM-treated group (Fig. 8E and F), and had little effect on p-ERK expression (Fig.8G).

A

Fig. 8 (A) PF rebalanced expression between p-JNK, P-p38 and p-ERK in HM-stimulated HCE cells for 24 h, respectively.

Fig. 8 (B-G) The intensity of Western blots (relative ratio of signal/b-actin) are shown. ^{*}P<0.05 comparedwiththecontrol group ^\dag P<0.01 compared with the HM-stimulated group.

4.Conclusions

A mousemodelofDED induced by hyperosmolar saline has been used to study DED mechanisms and to test new drugs.12.14 Hyperosmolarity is the major pathologic change in DED and plays an important part in the development of inflammation and damage to the ocular surface. Tear deficiency or slowing of blinking during a task involving concentration canresult in local or global increases in the hyperosmolarity of the tear film, whichplacesstressonthecornealepithelium.

We observed that PF had beneficial effects on DED. First, PF exerted an anti-inflammatory effect by preventing alterationsto the ocular surface.Second, eyedropscontainingdifferentconcentrations ofPF-2 were applied to mice，and they could stabilize the precorneal tearfilm,whichaffectedtearproduction and detachment of corneal epithelial cells. Despite continuous exposure to HM-stimulated treatment, 0.1%and 1% PF-2-pretreated eyes showed increased tearproduction.Inaddition,asshownindecreased a decreased corneal fluorescein-staining score,the 1% PF-2-pretreatedgroupshowedreversalofcorneal epithelialdamagecomparedwiththatobservedin HM-treatedeyes.

Thepathogenesis of DEDis complexwith multiple etiologies.9 Several studies have reported that hyperosmotic stress can elicit an inflammatory responsethroughproinflammatorymediators such as TNF-α，IL-1，IL-6 and NF-k B. An increase in expressionoftheseproinflammatorycytokineshas been found in a HCE cell-culture model,in vivo murine dry-eye model, and in the tear fluid of patients with DED.24.29 The present study showed that

PF could suppress proinflammatory responses in HCE cells and in the dry eyes of mice exposed to hyperosmoticstress, which resulted in an improvement in dry-eye symptoms.

Numerousstudieshavedemonstratedthat hyperosmoticstressactivatesMAPK andNF- \kappasf{B} signalingpathwaysintheocular-surfaceepitheliaof mice and stimulates production of proinflammatory factors.MAPK activity mediatesTNF- \upalpha andNF- \mathsf{K B} release.Cross-talkbetweenJNK,ERKandp38MAPK mediatesselectivesuppressionofproductionof proinflammatory cytokines.In our study,PFreduced expression of p-JNK and p-p38 effectively.

It has been reported that a hyperosmotic environment can induce expression of proinflammatory cytokines throughvarious signaling pathways; MAPK and NF- \mathsf{K B} pathwayshavebeen linked with this process.In the present study, MAPK andNF- \mathsf{K B} appeared tobeinvolved in the stimulated releaseof IL-1，IL-6 and corneal epithelial inflammation.PF significantly inhibited HM-induced increase inIL-1expression，and thiseffect was associated with activationof p38MAPK and JNK pathways, suggesting that p38 MAPK and JNK are upstream of IL-1 expression.We found that HM exposureincreasedsecretionof IL-1,IL-6andTNF- \upalpha in cultured HCE cells via p38 MAPK, JNK and NF-B pathways.Theseresults demonstrated that the protective effects of PF against inflammation of the ocularsurfacehadbeneficialeffectsonimprovement of various tear-film and ocular-surface parameters.

Insummary,we showed that PF，anatural component of Paeonia lactiflora Pall,， significantly improved the symptoms of DED: tear production, desquamation of the corneal epithelium，and ocular-surface inflammation. Although the detailed mechanisms have not been clarified, we confirmed that PF reduced expression of proinflammatory factors (IL-6, IL-1 and TNF-α) through MAPK (p-p38, p-JNK)and NF- \mathsf{K B} pathways (Fig. 9). Therefore, PF eye drops could be used to treat DED by stabilizing theocularsurface and inhibitinginflammation.

Conflicts of interest

Acknowledgements

There are no conflicts to declare.

This work was supported by the National Science Foundation of China (grant number 21272043 for Z.-Y. D.).

Notes and references

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食品級”化妝品是對消費者的誤導(dǎo)

近日，國家藥監(jiān)局發(fā)布的《兒童化妝品監(jiān)督管理規(guī)定》中明確規(guī)定：兒童化妝品標(biāo)簽不得標(biāo)注“食品級”“可食用”等詞語或者食品有關(guān)圖案。這里，提醒廣大消費者注意以下幾點：

不存在“食品級”化妝品

一些化妝品生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)化妝品時使用了某些可用于生產(chǎn)“食品”的原料。因此，一些商家就借機稱這樣的化妝品為“食品級”化妝品，以表示其銷售的化妝品更安全，特別是暗示家長，把這樣的化妝品給兒童使用更安全，兒童即使吃了都沒風(fēng)險。

事實上，化妝品和食品是兩種不同類別的產(chǎn)品，依據(jù)不同的法規(guī)規(guī)定，適用不同的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、原料要求、生產(chǎn)條件等，根本不存在所謂的“食品級”化妝品。

二、化妝品的安全性跟“可食用”沒關(guān)系

評價一個化妝品是否安全，需要評估它的原料安全性，同時還需要評估它的產(chǎn)品配方、生產(chǎn)工藝、使用方式、貯存條件等?；瘖y品的安全性與它是否“可食用”沒關(guān)系。

一些商家即使使用了某些可用于生產(chǎn)“食品”的原料來生產(chǎn)化妝品，也并不代表生產(chǎn)出來的化妝品是安全的。對于未收錄在《化妝品已使用原料目錄》中的“食品”原料，若想作為原料添加至化妝品里，還需對其皮膚刺激性、皮膚致敏性、光毒性、光敏性等進(jìn)行毒理學(xué)評估，經(jīng)全面評估認(rèn)為安全的，并經(jīng)國家藥監(jiān)局化妝品新原料注冊或者備案后，方可作為化妝品原料使用。此外，根據(jù)《化妝品安全技術(shù)規(guī)范》，一些可食用或者在食品中廣泛存在的物質(zhì)被收錄為化妝品禁用原料，禁止添加在化妝品中，比如：魔芋、維生素K-1等。

三、誤食化妝品存在安全風(fēng)險

根據(jù)《化妝品監(jiān)督管理條例》，化妝品是以“涂擦、噴灑或者其他類似方法”，施用于皮膚、毛發(fā)、指甲、口唇等人體表面的日用化學(xué)工業(yè)產(chǎn)品。因此，化妝品不是為食用而設(shè)計的產(chǎn)品。在化妝品的日常使用中，如偶爾少量從口唇部攝入化妝品，例如：口紅、唇膏被舔食入口，也不必過于擔(dān)心，因為這種攝入量較小，仍在安全容許的范圍內(nèi)。但如果兒童把化妝品誤當(dāng)作食品，主動大量攝入，則可能導(dǎo)致健康風(fēng)險，如果出現(xiàn)不適癥狀，還應(yīng)及時就醫(yī)。

根據(jù)《化妝品監(jiān)督管理條例》，化妝品標(biāo)簽禁止標(biāo)注“虛假或者引人誤解的內(nèi)容”?；瘖y品的標(biāo)簽宣稱“食品級”“可食用”等，違反了化妝品標(biāo)簽管理的法規(guī)規(guī)定，應(yīng)予禁止。

（感謝空軍特色醫(yī)學(xué)中心皮膚科副主任醫(yī)師田燕、中國香料香精化妝品工業(yè)協(xié)會對國家藥監(jiān)局化妝品安全科普工作的大力支持！)

（來源：國家藥監(jiān)局網(wǎng)站)

化妝品中的防腐劑會有安全風(fēng)險嗎？

防腐劑是指能夠抑制或防止微生物生長和繁殖，確?；瘖y品在保質(zhì)期內(nèi)不發(fā)生變質(zhì)的一類物質(zhì)。微生物污染能夠引起化妝品氣味、顏色和黏度的變化，導(dǎo)致產(chǎn)品的活性組分降解、使用感發(fā)生變化，甚至對人體健康產(chǎn)生危害。

圖源：pinterest

通過添加防腐劑即可避免上述情況的發(fā)生?；瘖y品中常用的防腐劑有對羥基苯甲酸酯（尼泊金酯）、咪唑烷基脲，凱松、苯甲酸、布羅波爾等。

圖源：百度百科-對羥基苯甲酸酯

防腐劑對皮膚沒有益處，這是毋庸置疑的，同時，它也是引起化妝品過敏反應(yīng)及其他刺激性反應(yīng)的常見因素，但是化妝品中如果不添加防腐劑，則會帶來更大的安全風(fēng)險，況且，生產(chǎn)商很難做到完全不添加防腐劑，不會冒著產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定的風(fēng)險將產(chǎn)品賣給消費者。對于聲稱不添加防腐劑的化妝品，其誠信度也只能做到生產(chǎn)廠家在生產(chǎn)過程中不添加防腐劑，但無法保證其所使用的原料中不含有防腐劑。同時，宣稱不添加防腐劑的這類產(chǎn)品往往包裝內(nèi)含量都很小，保質(zhì)期較短，要求開封后在短時間內(nèi)必須用完，在使用上有很大的局限性。所以，不添加防腐劑的化妝品的普及是不切實際的。

另外，目前市場上有一類防腐劑是通過緩慢釋放微量的甲醛來達(dá)到防腐效果的，很多消費者談甲醛色變，認(rèn)為只要含有甲醛的產(chǎn)品一概不能使用。其實微量的甲醛不會對人體造成傷害，而且我們國家對充許使用的防腐劑在使用劑量上是有嚴(yán)格限制要求的。作為消費者來說，對于化妝品中的防腐劑應(yīng)該有一個科學(xué)的認(rèn)識，只要生產(chǎn)廠家遵循國家出臺的法律法規(guī)，把防腐劑的用量控制在安全劑量范圍內(nèi)，就可以保證消費者的使用安全，消費者不必為此過度擔(dān)憂。

（來源：廣東省藥監(jiān)局網(wǎng)站）

防曬化妝品的安全性和穩(wěn)定性

防曬化妝品的安全性和穩(wěn)定性如何？按照我國《化妝品安全技術(shù)規(guī)范》（2015版），防曬化妝品的重要成分一一防曬劑是準(zhǔn)用組分，規(guī)范中列出了允許使用的27種防曬劑，包括25種化學(xué)防曬劑和2種物理防曬劑，而且對每一種防曬劑在化妝品使用中的最高允許濃度都有明確的規(guī)定，以保證防曬化妝品的安全性。我國法規(guī)還規(guī)定，防曬化妝品作為特殊用途化妝品，在上市前均需要通過國家認(rèn)定機構(gòu)的理化、微生物、毒理學(xué)、人體安全性和功效性檢驗，并經(jīng)過嚴(yán)格的審批程序才能上市。

最近，美國食品藥品監(jiān)管局（FDA）發(fā)表在美國醫(yī)學(xué)會雜志上的一項研究顯示，防曬霜中常見的4種活性成分可以由皮膚吸收進(jìn)入身體，引發(fā)恐慌。實際上，該研究是在非正常條件下的極限實驗結(jié)果，受試者涂抹的防曬劑量極大，并不能代表日常使用防曬化妝品的真實情況，其臨床意義尚不明確，也不意味著防曬化妝品不安全。為此，F(xiàn)DA隨后又發(fā)布文章澄清，此前的研究結(jié)果并不意味著有關(guān)成分不安全，在做進(jìn)一步研究之前，公眾仍應(yīng)該繼續(xù)使用防曬化妝品，并采取其他防曬措施；防曬指數(shù)（SPF）在15以上且具備廣譜防曬功效的產(chǎn)品可以幫助皮膚防護(hù)UVA和UVB的傷害，仍然是皮膚癌預(yù)防策略的關(guān)鍵要素。

另外有些消費者擔(dān)心部分防曬劑的穩(wěn)定性差，認(rèn)為長時間擱置后會發(fā)生降解，影響產(chǎn)品的防曬功效。其實很多化妝品生產(chǎn)企業(yè)早已關(guān)注到這個問題，對此進(jìn)行了大量研究，通過選擇光穩(wěn)定性好的防曬劑、添加穩(wěn)定劑以及改良生產(chǎn)工藝等方法提高其產(chǎn)品穩(wěn)定性，從而確保產(chǎn)品在保質(zhì)期內(nèi)的防曬功效。隨著監(jiān)管力度不斷加強，行業(yè)自律性將會越來越好，生產(chǎn)企業(yè)會更加重視產(chǎn)品的安全性和穩(wěn)定性。

那如何判斷防曬化妝品是否為正規(guī)的產(chǎn)品呢？在我國，宣稱防曬功效的化妝品屬于特殊用途化妝品，無論是進(jìn)口還是國產(chǎn)產(chǎn)品都需要經(jīng)過批準(zhǔn)后才能上市，都有一個“身份證號”—一批準(zhǔn)文號，消費者可以到國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)進(jìn)行查詢。還有一個更快捷的方法就是在手機上下載“化妝品監(jiān)管”App，直接輸入產(chǎn)品名稱等相關(guān)信息查詢即可。提醒注意的是，通過跨境電商或海外個人代購購買的防曬化妝品可能沒有批準(zhǔn)文號，其產(chǎn)品質(zhì)量、安全、衛(wèi)生、環(huán)保、標(biāo)識等標(biāo)準(zhǔn)也可能與我國標(biāo)準(zhǔn)存在差異，而且不能在國內(nèi)“二次銷售”

購買渠道上，最好選擇內(nèi)部管理規(guī)范的商家購買產(chǎn)品，查看商家的營業(yè)執(zhí)照信息、相關(guān)票證、產(chǎn)品標(biāo)簽，尤其注意進(jìn)口化妝品必須有規(guī)范的中文標(biāo)簽（跨境電商或海外個人代購產(chǎn)品可能沒有)；檢查關(guān)鍵信息是否齊全，如產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)企業(yè)和地址、保質(zhì)期、成分表、生產(chǎn)許可證號以及批準(zhǔn)文號等，如果是無中文標(biāo)簽標(biāo)識或者關(guān)鍵信息不全，再或者產(chǎn)品標(biāo)注的上述信息與國家藥監(jiān)局官網(wǎng)/“化妝品監(jiān)管”App上查詢的信息不一致，就要注意產(chǎn)品可能有問題。消費者還需要保存好購買憑證和產(chǎn)品包裝信息。如果發(fā)覺產(chǎn)品有問題，可以向監(jiān)管部門舉報維權(quán)。

(來源：河北省藥監(jiān)局網(wǎng)站)

《化妝品科技》是廣東省化妝品科學(xué)技術(shù)研究會主辦的內(nèi)部刊物。主要報道國內(nèi)外化妝品市場與前沿科技，化妝品配方研發(fā)與評價、化妝品新原料與新技術(shù)、化妝品管理與法律法規(guī)等。為進(jìn)一步提高《化妝品科技》雜志的質(zhì)量和可讀性，能夠全面反映我國化妝品行業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀，現(xiàn)面向全國化妝品從業(yè)人員及研究會會員廣泛征集化妝品領(lǐng)域相關(guān)論文。期待化妝品從業(yè)人員、化妝品原料企業(yè)、高校教師及在校學(xué)生以及其他關(guān)心支持我國化妝品行業(yè)發(fā)展的社會人士的真誠投稿！

《化妝品科技》組織架構(gòu)

主編：熊盛／Xiong Sheng顧問：李厚金／LiHoujin副主編：鄧燕民／DengYanmin林芝／LinZhi編輯：鐘舒婷／Zhong Shuting

征稿內(nèi)容

本次廣泛征集化妝品領(lǐng)域相關(guān)論文。

三、征稿要求

1.稿件內(nèi)容必須真實可驗證，文責(zé)自負(fù)；稿件中引用的資料必須要有標(biāo)注。
2.對于稿件中出現(xiàn)的專業(yè)術(shù)語、英文表述等，要進(jìn)行清晰易懂的注釋。

四、投稿方式

研究會秘書處聯(lián)系方式：020-38615569投稿郵箱：秘書處郵箱：3126145286@qq.com

五、投稿獎勵

被錄用的稿件可特邀參加一年一度的中國化妝品科技節(jié)年度優(yōu)秀論文評選，優(yōu)秀論文將授予榮譽證書，并在該年度的中國化妝品科技節(jié)上舉行頒獎儀式。

六、《化妝品科技》投稿須知

文章框架需包含：中英文題名、作者及工作單位、中英文摘要及關(guān)鍵詞、前言、正文、結(jié)論、參考文獻(xiàn)等。

1.中英文題名

題名應(yīng)以最恰當(dāng)、最簡明的詞語反映文章最重要的特定內(nèi)容，字?jǐn)?shù)不宜超過20個漢字，必要時可以添加副標(biāo)題。英文題名中不能使用冠詞，除第一個單詞第一個字母大寫外，其余均需小寫，且應(yīng)與中文題名含義一致。題名應(yīng)避免使用縮寫詞、字符、代號、標(biāo)點符號。

2.作者及工作單位

作者署名是文責(zé)自負(fù)和享有著作權(quán)的標(biāo)志。中國作者姓名的漢語拼音采用姓前名后，姓名之間空格隔開，姓氏首字母大寫，復(fù)姓應(yīng)連寫；名字首字母大寫，雙名直接連寫，如Wang Xiaoming（王小明）。外國作者的姓名應(yīng)遵從國際慣例。不同工作單位的作者應(yīng)在姓名右上角加注不同的阿拉伯?dāng)?shù)字序號，并在其工作單位名稱之前加與作者姓名序號相同的數(shù)字，作者之間用“，”隔開，作者工作單位直接排印在作者姓名之下。

3.中英文摘要及關(guān)鍵詞

摘要：研究論文應(yīng)以反映作者的科研工作成果為主，圍繞“目的、方法、結(jié)果、結(jié)論”四方面展開，其中“結(jié)果、結(jié)論”為重點，需用數(shù)據(jù)客觀如實、準(zhǔn)確簡練地加以陳述。語句上可采用：“通過……，研究了…，得到了，結(jié)果表明……….?！辈坏靡脠D表、公示等，不分段，不用修飾語。字?jǐn)?shù)控制在 200^~300 字為宜。專論和綜述論文應(yīng)以當(dāng)代某領(lǐng)域科技成果為對象通過對大量國內(nèi)外文獻(xiàn)的鑒別、整理和重新組合，并提出合乎邏輯的具有啟迪性的看法和建議。語句可采用“綜述/闡述/介紹/評述/對比了……（盡可能具體)。提出/指出/預(yù)測/展望了.….…發(fā)展方向/前景。”字?jǐn)?shù)在 150^~200 字為宜。

不論何種論文，摘要都需以第三人稱視角進(jìn)行陳述。在譯成英文時，也要使用第三人稱陳述；介紹作者的研究工作時，謂語用一般過去時態(tài)；描述其結(jié)果、結(jié)論、看法、建議時用一般現(xiàn)在時，詞數(shù)不應(yīng)超過250個實詞。

關(guān)鍵詞：關(guān)鍵詞應(yīng)當(dāng)選取能反映文章主題內(nèi)容的詞或詞組，關(guān)鍵詞對文獻(xiàn)索引和檢索起到重要作用，一般應(yīng)從《漢語主題詞表》等詞表中選用規(guī)范詞。中英文關(guān)鍵詞應(yīng)一一對應(yīng)，分別排在中、英文摘要下方。中文關(guān)鍵詞之間用“；”分隔，英文關(guān)鍵詞用“，”分隔，最后一個關(guān)鍵詞后不添加標(biāo)點符號。關(guān)鍵詞數(shù)量應(yīng)控制在 3^~8 個為宜。

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