結(jié)果：兩組受試者均具有較高的藥物依從性（定義為治療完成率超過 80%）（七蕊胃舒膠囊

346/357，96.9%，三九胃泰組 118/120，98.3%；p>0.05）。七蕊胃舒膠囊組的上腹痛消失率明

顯優(yōu)于三九胃泰膠囊組（64.2%，229/357 vs 46.7%，56/120；p<0.001），尤其是中度上腹痛組

（65.0%，89/137 vs 30.4%，14/46；p<0.001），基線胃鏡檢查 1 級(jí)紅斑（67.7%，149/220 vs 51.9%，

42/81；p=0.011）和 2 級(jí)紅斑（57.6%，70/121 vs 37.1%，13/35；p=0.050），基線胃鏡檢查 2

級(jí)糜爛（66.7%，118/177 vs 43.9%，25/57；p=0.002），幽門螺桿菌陰性（65.4%，155/237 vs 42.7%，

35/82；p<0.001）。治療 28 天后，七蕊胃舒組中醫(yī)癥候積分明顯低于三九胃泰組（p=0.002）。

與試驗(yàn)藥物相關(guān)的不良事件數(shù)量和發(fā)生率，七蕊胃舒組為 14/355（3.9%），三九胃泰組為 6/118

（5.1%）（p>0.05）。兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查和心電圖，對(duì)心臟、肝臟、

腎臟或凝血功能沒有明顯影響。

結(jié)論：七蕊胃舒膠囊治療慢性非萎縮性胃炎的臨床療效優(yōu)于三九胃泰膠囊，安全、有效。需要

進(jìn)一步的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證其益處。

1、前言

慢性胃炎（CG）是一種非常常見的消化系統(tǒng)疾病。它可分為非萎縮性胃炎、萎縮性胃炎

和特殊類型的胃炎。雖然普通人群中最常見的慢性非萎縮性胃炎（CNG）的患病率尚不清楚，

但一項(xiàng)全國多中心橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在 33 個(gè)中心進(jìn)行診斷性上消化道檢查的上消化道癥狀患

者中，49.3%（4389/8892）患有 CNG（Du 等人，2014）。CNG 患者常見的非特異性消化不良

癥狀包括上腹部不適、腹脹、打嗝、反酸、惡心、嘔吐、食欲不振和精力不足。根據(jù)臨床表現(xiàn)，

CNG 在中醫(yī)領(lǐng)域可分為胃脘痛（胃痛）、腹脹（腹脹）或嘈雜（胃炎不適）（Tang 等人，2012）。

CNG 的藥物主要包括抗生素、胃粘膜保護(hù)劑、質(zhì)子泵抑制劑（PPI）、促動(dòng)力藥物和抗酸

藥物（Fang et al，2012）。然而，即使采用標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，療效也不盡如人意，可能會(huì)出現(xiàn)一

些不良反應(yīng)（den Hollander 和 Kuipers，2012）。Li 的研究表明，長期使用 PPI 可能會(huì)改變幽門

螺桿菌（Hp）的增殖模式，這可能會(huì)加速腺體喪失的過程以及隨后導(dǎo)致出現(xiàn)慢性萎縮性胃炎

的過程（Li et al，2017），此外，由于抗生素耐藥性增加、依從性差和不良反應(yīng)等導(dǎo)致 Hp 根

除率下降（Graham 和 Fischbach，2010）。中醫(yī)藥最近已成為特定環(huán)境下的研究熱點(diǎn)，可以拓

寬 CNG 的治療方法（Li 等人，2013；Qin 等人，2013；Sun 等人，2013）。

七蕊胃舒膠囊是由中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院的一位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生處方的中藥制劑，臨

床使用已有 30 多年。七蕊胃舒膠囊曾經(jīng)使用過的名稱是利胃復(fù)膠囊和胃炎膠囊。當(dāng)七蕊胃舒

膠囊作為醫(yī)院制劑時(shí)，其功能是祛瘀除濕、導(dǎo)滯清熱、生肌止痛，適應(yīng)癥為腹痛、腹脹、惡心，

如慢性非萎縮性胃炎伴糜爛濕熱瘀阻證，可見上述癥狀。其相關(guān)論文發(fā)表于 20 多年前（Ren J

J，1997）。Ren 的論文包括七蕊胃舒膠囊的臨床和實(shí)驗(yàn)研究。在臨床研究中，129 名痰瘀型胃

痛患者接受了為期 28–56 天的治療。試驗(yàn)組 100 例用七蕊胃舒膠囊治療，對(duì)照組 29 例用西藥

治療。七蕊胃舒膠囊組總有效率 96.0%，臨床治愈率 81.0%，對(duì)照組總有效率 72.4%，臨床治

愈率 41.4%。七蕊胃舒組臨床治愈率明顯高于西藥組（p＜0.05）。實(shí)驗(yàn)研究（Ren J J，1997）

使用了四種不同的大鼠模型：純酒精制胃粘膜損傷、乙酸燒傷胃潰瘍、幽門螺桿菌感染胃粘膜

和反流性胃炎侵蝕胃粘膜。72 只患有酒精、醋酸和 Hp 引起的胃粘膜損傷的 Wistar 雄性大鼠，

以及 86 只患有反流性胃炎的雄性和雌性 Wistar 大鼠，在使用七蕊胃舒膠囊或?qū)φ账幬镏委熀螅?/p>

根據(jù)研究結(jié)果，大鼠研究中的有效劑量是臨床劑量的 1.3–2.5 倍（臨床劑量約 75 毫克/千克/

天）。在四種模型中，七蕊胃舒膠囊均能保護(hù)胃粘膜免受純酒精損傷，促進(jìn)胃潰瘍愈合，減少

潰瘍模型中的胃酸和胃液，抑制幽門螺桿菌，減少胃反流性胃炎模型中的胃膽酸，保護(hù)胃粘膜。

任教授的研究表明，七蕊胃舒膠囊在增加胃粘膜血流量、降低膽酸和胃酸、抑制幽門螺桿菌、

愈合醋酸性潰瘍模型和抵抗純酒精對(duì)胃粘膜的損傷方面有較好的作用。

七蕊胃舒膠囊由三七、酒大黃、枯礬、煅花蕊石四種中藥按一定比例組成。通過高效液相

色譜法（HPLC），在分析試驗(yàn)研究（Chen et al.，2020）中測定了七蕊胃舒膠囊中 7 種成分的

含量（三七皂苷 R1、人參皂苷 Rg1、蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚和大黃素甲醚）。

人參皂苷 Rg1（C42H72O14）作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的活性成分，每片應(yīng)為 4.0-9.0 mg，且不少于 4.0 mg。

此外，還采用薄層色譜法對(duì)大黃和三七進(jìn)行了鑒別。

所研究的植物符合國家和地方政府的相關(guān)法律法規(guī)，以保護(hù)生物多樣性。三七和大黃是兩

種應(yīng)用廣泛的植物中藥材，已發(fā)表較多的文獻(xiàn)。根據(jù)中國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）的要

求，必須進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），以驗(yàn)證醫(yī)院制劑的有效性和安全性，以獲得上市批準(zhǔn)。

為了獲得中藥創(chuàng)新的市場認(rèn)可，在獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)前提下，對(duì)

七蕊胃舒膠囊進(jìn)行了臨床試驗(yàn)。本研究以三九胃泰膠囊為對(duì)照藥物，探討七蕊胃舒膠囊治療

CNG（濕熱瘀阻證）的療效和安全性，并為這些患者尋求一種可供選擇的、有效的治療方法。

2、方法與設(shè)計(jì)

2.1. 研究設(shè)計(jì)

本研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、陽性藥物對(duì)照和優(yōu)勢試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)七蕊

胃舒膠囊治療 CNG 濕熱瘀阻證的安全性和有效性。該臨床試驗(yàn)于 2001 年獲得國家食品藥品監(jiān)

督管理局批準(zhǔn)，批準(zhǔn)文號(hào)為 2001ZL094。在第一階段和第二階段完成后，中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中

心于 2018 年 8 月 31日指定了第三階段試驗(yàn)的注冊(cè)號(hào) RCTR20180969（www.chinadrugtrials.org.cn）。在完成Ι期和Ⅱ期試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，本研究為中藥組方七蕊胃舒膠囊的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。本研

究嚴(yán)格按照《赫爾辛基宣言》、《良好臨床實(shí)踐指南》、《中華人民共和國藥品管理法》中的

臨床試驗(yàn)要求進(jìn)行，并符合所有有關(guān)中藥新藥的法律。每個(gè)試驗(yàn)地點(diǎn)都有一名副研究員，負(fù)責(zé)

臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。所有研究人員在試驗(yàn)前都完成了標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)。解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員

會(huì)（倫理批準(zhǔn)號(hào) 2016-89）和其他 10 個(gè)地點(diǎn)的倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)了試驗(yàn)方案和知情同意

書。所有受試者在隨機(jī)入組前均簽署知情同意書。根據(jù)相關(guān)診斷和治療共識(shí)制定臨床試驗(yàn)方案。

商定了中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)，如中西醫(yī)結(jié)合診斷和治療慢性胃炎（Zhang et al.，2004），并于 2009

年在深圳達(dá)成了關(guān)于慢性非萎縮性胃炎中醫(yī)診斷和治療的共識(shí)（Splene，2009）。2015 年出版

了《中醫(yī)臨床研究通則：中藥新藥臨床研究通則》（中國，2015）；2012 年中國關(guān)于慢性胃

炎的共識(shí)（Fang et al.，2012），2012 年井岡山關(guān)于幽門螺桿菌感染管理的第四次全國共識(shí)報(bào)

告（Liu et al.，2012），以及全國慢性胃炎研討會(huì)：內(nèi)窺鏡分類和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)和慢性胃炎治

療意見（Yu，2004)。

2.2. 受試者的關(guān)鍵納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1、年齡從 18 歲到 65 歲不等，不分性別；2、CNG 伴糜爛的西醫(yī)診斷，包括與

慢性胃炎相一致的臨床表現(xiàn)，慢性非萎縮性胃炎伴糜爛的胃鏡診斷，以及胃鏡取樣后的病理活

檢；3、中醫(yī)診斷與濕、熱、瘀的辨證標(biāo)準(zhǔn)；4、上腹部疼痛評(píng)分 3 分以上；5、報(bào)名前自愿提

供書面知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1、慢性萎縮性胃炎、其他繼發(fā)性胃炎；胃和十二指腸潰瘍、深部潰瘍、動(dòng)脈

出血、胃粘膜嚴(yán)重發(fā)育不良或病理診斷疑似惡性改變；2、本次篩查前一周內(nèi)，已服用與 CNG

和糜爛相關(guān)的藥物；3、患有嚴(yán)重的原發(fā)性心、肝、肺、腎、血液疾病或者癌癥、艾滋病、凝

血障礙等影響其生存的嚴(yán)重疾?。?、實(shí)驗(yàn)室檢查：Scr>N（N 為正常值上限）；ALT 和 AST>1.5N；

白細(xì)胞<3.0×10

9/L；5、孕婦、計(jì)劃懷孕、哺乳、月經(jīng)過多的婦女；6、被認(rèn)為不適合進(jìn)行臨床

試驗(yàn)的患有慢性焦慮癥和其他疾病的患者。

2.3. 植物、礦物材料和藥物制劑

原料藥購自中國安徽省亳州市惠仁堂制藥有限公司，批號(hào) 110201，其中三七產(chǎn)自云南，

大黃產(chǎn)自甘肅，枯礬、煅花蕊石產(chǎn)自山東。臨床試驗(yàn)用七蕊胃舒膠囊由中國湖北省武漢市健民

制藥有限公司制備。GMP 編號(hào)為 HB20140083（2014 年 4 月 25 日至 2019 年 4 月 24 日）。主

要設(shè)備為萬能粉碎機(jī)（30B）、多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)（HD-400）、環(huán)氧乙烷滅菌機(jī)（E0Q-4.7）、柜

式自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)（NJP-2000B）、平板鋁泡罩包裝機(jī)（DPP-260H2），主要檢測儀器：DI0NEX

P680 液相色譜和 Waters E2695 液相色譜。七蕊胃舒膠囊嚴(yán)格按照 GMP 生產(chǎn)，臨床試驗(yàn)前用

13 批樣品檢測了質(zhì)量穩(wěn)定性及包裝材料對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，各項(xiàng)指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

七蕊胃舒膠囊的制備工藝為：取適量三七、煅花蕊石、枯礬、大黃分別粉碎成細(xì)粉，通過

100 目篩，將上述四種細(xì)粉分別滅菌備用。每 1000 粒，按處方比例稱取三七 190g、明礬 160g、

煅燒蛇床子 80g、大黃酒 70g，混勻后放入 0 號(hào)膠囊。每粒煅花蕊石含三七 0.19g、明礬 0.16g、

蛇床子 0.08g、大黃 0.07g。每粒膠囊的載藥量為 0.5g，每粒膠囊中三七皂苷 Rg1（C42H72O14）

的含量不應(yīng)低于 4.0 mg。一篇與煅花蕊石相關(guān)的公開論文（Chen et al.，2020）旨在通過 HPLC

測定其中 7 種成分的含量。在陳的研究中，七蕊胃舒膠囊被稱為胃炎膠囊，這是以前使用的名

稱。在確認(rèn)檢測方法準(zhǔn)確度和靈敏度的前提下，本研究測定了 6 批樣品中七種成分的平均含量

百分比（%，n=3）：三七皂甙 R1 為 0.39%，人參皂甙 Rg1為 1.085%，蘆薈大黃素為 0.054%，

大黃酸為 0.081%，大黃素為 0.094%，大黃酚為 0.128，大黃素甲醚為 0.025%。已批準(zhǔn)七蕊胃

舒膠囊測定方法的發(fā)明專利（專利號(hào)為 ZL201910594055），可以更全面地界定和控制藥物質(zhì)

量，更好地確保藥物療效和安全性。

2.4. 隨機(jī)、對(duì)照和盲法

根據(jù)公認(rèn)的有效、安全、可比、相似原則，選擇對(duì)照藥物為三九胃泰膠囊。三九胃泰膠囊

由兩面針，白芍，丹參等藥材組成，華潤三九醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，由申辦方購買用于臨床試驗(yàn)。

三九胃泰膠囊已在中國上市 20 多年，CFDA 批準(zhǔn)號(hào)為 Z44020705。2000 年列入《國家基本住院

保險(xiǎn)藥品目錄》，2005 年 1 月列入《國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于中藥保護(hù)品種的公告》（第

40 號(hào)），2015 年列入《中華人民共和國藥典》。在《中醫(yī)藥治療慢性胃炎臨床實(shí)踐指南》（Tang

等，2012）中，三九胃泰膠囊作為中成藥得到推薦。三九胃泰膠囊在功能和適應(yīng)癥上與七蕊胃

舒膠囊相似，預(yù)期劑量相同，是臨床上廣泛使用的一種中藥（尹等，1996）。中醫(yī)理論表明胃

痛是由濕熱內(nèi)蘊(yùn)、氣滯血瘀引所起，對(duì)照藥三九胃泰膠囊可以用于治療。它主要用于治療慢性

胃炎，包括糜爛性非萎縮性胃炎。這也與本研究中試驗(yàn)藥物針對(duì)的受試者的疾病類型一致。在

He（He，2013）的一項(xiàng)關(guān)于 CNG 治療的隨機(jī)、陽性和安慰劑對(duì)照臨床研究中，結(jié)果顯示三九

胃泰組的總有效率為 75%，優(yōu)于安慰劑組的 40%（p<0.05）。在二期三臂臨床試驗(yàn)中，七蕊胃

舒膠囊、三九胃泰膠囊（陽性對(duì)照）和安慰劑的設(shè)計(jì)比例為 2:1:1。2012 年 10 月 16 日至 2015

年 3 月 23 日，II 期試驗(yàn)包括七蕊胃舒組 116 例、三九胃泰組 58 例和安慰劑組 57 例。試驗(yàn)藥

物在改善上腹部疼痛癥狀和修復(fù)胃粘膜糜爛方面優(yōu)于陽性對(duì)照藥物，且優(yōu)于安慰劑組。因此，

III 期方案設(shè)計(jì)為試驗(yàn)藥物組與陽性對(duì)照藥物組受試者的比例為 3:1。

試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物的規(guī)格均為每個(gè)膠囊 0.5 g。為了使盲檢成為可能，所有藥物都隱藏

在統(tǒng)一、密封、不透明的膠囊中，標(biāo)簽相同。每種藥物均標(biāo)有“七蕊胃舒膠囊”臨床試驗(yàn)藥物，

其用途、劑量和儲(chǔ)存條件相同。有效期因生產(chǎn)批次而異，申辦方和三九胃泰制藥廠為制造商。

監(jiān)護(hù)者和研究人員保持，這些藥物由每個(gè)地點(diǎn)的臨床試驗(yàn)藥物管理人員管理，他們負(fù)責(zé)接收、

儲(chǔ)存、分發(fā)、召回和返還剩余藥物和使用過的藥物的空包裝。

這項(xiàng)研究是與中國 11 家醫(yī)院合作進(jìn)行的。采用中心分層區(qū)組隨機(jī)化方法。并由與本次臨

床研究無關(guān)人員完成藥物編盲及應(yīng)急信件的準(zhǔn)備工作。隨機(jī)編盲后的藥物編號(hào)為隨機(jī)代碼，藥

物的隨機(jī)編號(hào)為受試者的唯一識(shí)別號(hào)。每個(gè)藥品編號(hào)都附有一封緊急揭盲信。根據(jù)各部位的隨

機(jī)代碼、隨機(jī)代碼的順序和臨床試驗(yàn)協(xié)議簽署的病例數(shù)，將藥物分配給每個(gè)中心。受試者按照

登記時(shí)間順序和每個(gè)地點(diǎn)的藥物編號(hào)順序隨機(jī)登記。

2.5. 干預(yù)

研究期間包括第 1 次就診至第 6 次就診，第 1 次就診(? 7 至 0 天）用于篩查，V2（0 天）

用于基線檢查，V3（7±1 天給藥），V4（14±2 天給藥），V5（28±2 天給藥）用于治療，V6（56±5

天）用于隨訪。多個(gè)個(gè)受試者試驗(yàn)組：對(duì)照組為 3:1。試驗(yàn)藥物七蕊胃舒膠囊 0.5g，對(duì)照藥物

三九胃泰膠囊 0.5g。兩組劑量為：每次口服 4 粒膠囊，每日 2 次（早餐和晚餐前半小時(shí)），連

續(xù)服用 28 天。受試者需要填寫包含服藥信息和不適癥狀的每日日記卡。每次就診時(shí)，進(jìn)行胃

鏡檢查、組織病理學(xué)、病理學(xué)、幽門螺桿菌試驗(yàn)、育齡婦女妊娠試驗(yàn)、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室安全性檢查、

心電圖、B 超檢查，以及胃鏡檢查、組織病理學(xué)、病理學(xué)、幽門螺桿菌試驗(yàn)、育齡婦女妊娠試

驗(yàn)，篩查和 V5 時(shí)的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室安全性檢查和心電圖、B 超檢查。為了提高依從性，研究人員

詳細(xì)、充分地了解了試驗(yàn)程序，包括干預(yù)措施和將要完成的各種醫(yī)院測試和檢查，以及受試者

在知情同意篩查期間未參與試驗(yàn)的其他治療方案，獲得完全愿意參與并能夠完成試驗(yàn)并簽署知

情同意書的受試者。申辦方將承擔(dān)所有試驗(yàn)檢查的費(fèi)用，包括篩查期間和治療后四周的兩次無

痛胃鏡檢查，以及每次就診的交通補(bǔ)貼。

2.6. 主要結(jié)果和次要結(jié)果

主要療效指標(biāo)：服用 28 天后觀察上腹部疼痛的消失率。次要療效指標(biāo)：1、上腹脹消失率；

2、中醫(yī)證候總有效率（治療前后中醫(yī)證候積分/治療前中醫(yī)證候積分的差異）。客觀療效指標(biāo)

來源于胃鏡檢查、病理學(xué)檢查和 C13 或 C14 呼氣試驗(yàn)系統(tǒng)（C-13 或 C-14）檢測 Hp，主要包括

以下 3-6 項(xiàng)；3、與基線相比，給藥 28 天后，在胃鏡下計(jì)算胃黏膜糜爛等級(jí)的變化和胃黏膜糜

爛的痊愈率。痊愈是指糜爛消失。顯效是指糜爛等級(jí)從 3 級(jí)降至 1 級(jí)。有效是指糜爛等級(jí)降低

了 1 級(jí)，即從 3 級(jí)降至 2 級(jí)，或從 2 級(jí)降至 1 級(jí)；4、胃鏡下胃黏膜總體病變?nèi)适鞘褂媒o

藥 28 天后胃鏡下胃粘膜病變總分與基線相比的變化來計(jì)算的。胃黏膜病變總積分為紅斑+糜

爛。胃鏡病變總積分降低≥95%被認(rèn)為已治愈，降低≥70%被認(rèn)為顯著有效，降低≥30%被認(rèn)為有

效。未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)甚至加重的被認(rèn)為無效；評(píng)估給藥 28 天后組織病理學(xué)活動(dòng)性炎癥和慢性

炎癥的療效，并通過比較基線計(jì)算痊愈率?；顧z標(biāo)本所有炎癥消失被認(rèn)為痊愈，活動(dòng)性炎癥評(píng)

分平均降低≥70%被認(rèn)為顯著有效，平均降低≥30%被認(rèn)為有效，未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)甚至加重被認(rèn)

為無效。活動(dòng)性炎癥的平均得分是 5 個(gè)活檢部位的活動(dòng)性炎癥得分總和除以 5。慢性炎癥的評(píng)

價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與活動(dòng)性炎癥的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)一致；6、Hp 根除率。根除 Hp 是指治療后經(jīng) 13C 或 14C-UBT

檢測，Hp 由陽性轉(zhuǎn)為陰性，而未根除 Hp 是指 Hp 仍呈陽性。Hp 根除病例占服藥受試者總數(shù)的

百分比稱為 Hp 根除率。

2.7. 安全性

臨床試驗(yàn)涉及的檢查包括體檢（體溫、呼吸、心率、血壓、身高和體重）、心電圖、肝臟、

膽汁、胰腺、脾臟和腎臟的 B 超）、Hp 實(shí)驗(yàn)室測試，包括血細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿液分析、大便檢查、

糞便潛血測試、肝功能（AST、ALT、ALP、r-GT、T-BIL），腎功能（BUN、Scr）和血液妊娠試

驗(yàn)（如適用）。根據(jù)受試者的臨床表現(xiàn)和中醫(yī)癥狀，結(jié)合上述檢查結(jié)果，研究人員觀察了受試

者的疾病和藥物安全性。

2.8. 統(tǒng)計(jì)分析和數(shù)據(jù)管理

在這項(xiàng)研究中，使用優(yōu)效性檢驗(yàn)，并使用 II 期試驗(yàn)的結(jié)果計(jì)算所需病例數(shù)。在 II 期試驗(yàn)中，

七蕊胃舒膠囊和三九胃泰膠囊的上腹痛消失率的主要結(jié)果分別為 78.9%和 42.2%。根據(jù)優(yōu)效性

試驗(yàn)，當(dāng)α﹦0.025（單側(cè)試驗(yàn)），檢驗(yàn)功效（1-β）﹦80%的情況下，七蕊胃舒組與三九胃泰組

病例比為 3:1，計(jì)算樣本量為 54:18，占 80%。同時(shí)考慮到脫落率和 III 期臨床試驗(yàn)的要求，計(jì)

劃包含七蕊胃舒膠囊組 360 例和三九胃泰膠囊組 120 例，共 480 名受試者。采

用 Medidata Solution 的 RAVE 電子數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，電子 CRF 由北京大學(xué)臨床研究所編制。

遠(yuǎn)程在線數(shù)據(jù)收集和管理是根據(jù)中國食品藥品監(jiān)督管理局指定的臨床試驗(yàn)電子數(shù)據(jù)收集技術(shù)

指南進(jìn)行的。在以盲模式審查數(shù)據(jù)后，將所有數(shù)據(jù)在線鎖定，下載鎖定的數(shù)據(jù)庫并移交給統(tǒng)計(jì)

部門進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

軟件名稱為 SAS9.4（軟件安裝點(diǎn)許可號(hào)：11202165）。樣本量計(jì)算軟件為 PASS13。所有

統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)，P 值小于或等于 0.05 被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。描述性統(tǒng)計(jì)分析、定性指標(biāo)在

頻率表、百分比或組成比中進(jìn)行描述；定量指標(biāo)用平均值、標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)來描述。根據(jù)各項(xiàng)

指標(biāo)的類型，采用適當(dāng)?shù)姆椒ū容^了兩組患者的一般情況。組間定量資料比較采用組 t 檢驗(yàn)，

卡方檢驗(yàn)或精確概率檢驗(yàn)用于分類數(shù)據(jù)，Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)、CMH 檢驗(yàn)用于等級(jí)數(shù)據(jù)。

3.結(jié)果

3.1 研究完成

在篩查期間，每個(gè)受試者被診斷為慢性非萎縮性胃炎伴糜爛和胃黏膜病理學(xué)，他們符合所

有納入標(biāo)準(zhǔn)，但不符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)。納入 480 名患者，包括 3 名未接受治療的患者、357 名

試驗(yàn)組患者和 120 名對(duì)照組患者。424 名受試者完成了試驗(yàn)，試驗(yàn)組 318 名，對(duì)照組 106 名。

共有 53 例未完成病例，其中試驗(yàn)組 39 例，退出率為 10.9%，對(duì)照組 14 例，退出率為 11.7%

（圖 1）。兩組退出率無顯著性差異（p＞0.05）。七蕊胃舒組聯(lián)合用藥 22.1%（357 例中 79

例），三九胃泰組 24.2%（120 例中 29 例）。兩組間聯(lián)合用藥無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05）。藥物

依從性超過 80%的受試者在三九胃泰組中占 98.3%（118/120），在七蕊胃舒組中占 96.9%

（346/357）（表 1），兩組之間無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p>0.05）。

治療 4 周后，各項(xiàng)檢查完成情況如下：對(duì)照組 120 名受試者和七蕊胃舒組 357 名受試者中，

三九胃泰組完成胃鏡檢查、組織病理活檢、C13 或 C14 UBT 的受試者分別為 106、104、106 名；

七蕊胃舒組完成胃鏡檢查、組織病理學(xué)活檢、13C 或 14C-UBT 的受試者分別為 306、305、318

人。關(guān)于安全性指標(biāo)，包括心電圖、血液和尿液實(shí)驗(yàn)室檢查，三九胃泰組的受試者人數(shù)為 118

人，七蕊胃舒組的受試者人數(shù)為 355 人。比較試驗(yàn)組和對(duì)照組受試者的基線特征，包括人口學(xué)

特征、個(gè)人病史、生命體征、癥狀、西醫(yī)體檢體征、中醫(yī)癥狀分級(jí)、Hp 試驗(yàn)（13C 或 14C-UBT）、

胃鏡檢查和胃粘膜組織學(xué)檢查，除胃體小彎和胃角的活動(dòng)性炎癥外，兩組之間無顯著性差異

（p>0.05），且兩組具有可比性。

圖 1 試驗(yàn)的流程圖

篩查（n=886）

篩查失?。╪=406）

隨機(jī)（n=480）

未治療（n=3）

雙盲治療（n=477）

納入七蕊胃舒組（357 例） 納入三九胃泰組（120 例）

退出原因（n=42）

失去隨訪{n=10）

不良事件（n=8）

違反方案（n=2）

符合排除標(biāo)準(zhǔn)（n=1）

缺乏療效（n=3）

其他（n=19）

移除原因（n=1）

禁用藥物組合（n=1）

退出原因（n=14）

無法跟進(jìn)（n=3）

不良事件（n=2）

其他（n=9）

移除原因（n=0）

包含在安全分析集中（n=355）

包含在完整分析集中（n=357）

納入每方案分析集（n=321）

完成研究的受試者（n=318）

包含在安全分析集中（n=118）

包含在完整分析集中（n=120}

包含在每個(gè)協(xié)議分析集中（n=108）

完成研究的受試者（n=106）

表 1 本研究中的藥物依從性。

指標(biāo) 合計(jì) 三九胃泰 七蕊胃舒

<80%n (%) 13(2.7%) 2 (1.7%) 11 (3.1%)

80%-120%n (%) 464(97.3%) 118(98.3%) 346 (96.9%)

總計(jì) 477 120 357

p 值 0.738

統(tǒng)計(jì)學(xué)：Fisher 精確概率法。

3.2 功效分析

主要療效指標(biāo)的完整分析集（FAS）：服用 28 天后的上腹痛消失率如圖 2a 所示，上腹痛

從基線檢查到就診的平均得分變化如圖 2b 所示，七蕊胃舒舒膠囊組與三九胃泰組上腹疼痛消

失率差異的 95%可信區(qū)間下限均大于 0，且七蕊胃舒膠囊組明顯優(yōu)于三九胃泰組（表 2）。表

3 顯示了基線檢查時(shí)不同亞組的上腹部疼痛消失率。對(duì)于基線輕度和重度上腹痛受試者，服用

28 天后，試驗(yàn)組和對(duì)照組之間的上腹痛消失率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05），對(duì)于基線中度上腹痛

受試者，給藥 28 天后，試驗(yàn)組和對(duì)照組的上腹痛消失率有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（p<0.05），表明

試驗(yàn)藥物在改善中度上腹痛方面有較高的上腹痛消失率。當(dāng)基線胃鏡紅斑為 0 級(jí)和 3 級(jí)時(shí)，七

蕊胃舒組和三九胃泰組給藥 28 天后的上腹痛消失率無顯著差異（p>0.05），但當(dāng)基線胃鏡檢

查結(jié)果為 1 級(jí)和 2 級(jí)時(shí)七蕊胃舒組的上腹痛消失率優(yōu)于三九胃泰組，兩組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)

學(xué)意義（p<0.05，p=0.05）。當(dāng)基線胃鏡侵蝕等級(jí)為 1 級(jí)和 3 級(jí)時(shí)，七蕊胃舒組和三九胃泰組

在給藥 28 天后的上腹痛消失率無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（p>0.05），然而，當(dāng)基線胃鏡侵蝕等級(jí)為 2

級(jí)時(shí)，七蕊胃舒組上腹痛消失率優(yōu)于三九胃泰組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.05）。當(dāng)基線 Hp

陽性時(shí)，七蕊胃舒組和三九胃泰組服用 28 天后的上腹痛消失率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p>0.05），相

反，Hp 為陰性，七蕊胃舒組上腹痛消失率優(yōu)于三九胃泰組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.05）。

這些發(fā)現(xiàn)表明，在基線檢查時(shí)，試驗(yàn)藥物在改善 1 級(jí)和 2 級(jí)胃鏡紅斑、2 級(jí)胃鏡糜爛和 Hp 陰

性患者的上腹部疼痛消失率方面比對(duì)照藥物更有效（p<0.05）。

圖 2 a.就診時(shí)上腹痛消失率；b.從基線到就診的平均腹痛評(píng)分變化。

表 2 主要結(jié)果指標(biāo)為第 5 次就診時(shí)上腹痛的消失率。

七蕊胃舒組與三九胃泰組上腹痛消失率差異的 95%CI 下限均大于 0，說明七蕊胃舒組療效優(yōu)于三九胃

泰組。表 3 基于基線檢查時(shí)不同亞組在就診 5 時(shí)上腹部疼痛消失率。

基線分級(jí)

上腹痛消失率（%）

p 值

三九胃泰 七蕊胃舒

輕度上腹痛 37/67（55.2%） 136/208（65.4%） 0.115

中度-上腹部疼痛 14/46（30.4%） 89/137（65.0%） <0.001

重度上腹痛 5/7（71.4%） 4/12（33.3%） 0.094

紅斑級(jí)別 0 1/2（50.0%） 2/3（66.7%） 0.317

紅斑 I 級(jí) 42/81（51.9%） 149/220（67.7%） 0.011

紅斑Ⅱ級(jí) 13/35（37.1%） 70/121（57.9%） 0.050

指標(biāo) 三九胃泰 七蕊胃舒 95%置信區(qū)間（%） P 值

不消失 n (%) 64 (53.3%) 128 (35.9%) 11 (3.1%)

消失 n (%) 56（46.7%） 229（64.2%） 346 (96.9%) <0.001

總計(jì)（丟失） 120（0） 357（0） 17.48 (7.26,27.70)

就診

未消失

消失

試驗(yàn)組 對(duì)照組

對(duì)照組

平

均

腹

痛

評(píng)

分

試驗(yàn)組

紅斑Ⅲ級(jí) 0/2（0.0%） 8/13（61.5%） 0.414

糜爛 I 級(jí) 23/46（50.0%） 88/142（62.0%） 0.203

糜爛Ⅱ級(jí) 25/57（43.9%） 118/176（66.7%） 0.002

糜爛Ⅲ級(jí) 8/17（47.1%） 25/36（69.4%） 0.150

HP 陽性 20/36（55.6%） 70/111（63.1%） 0.426

HP 陰性 35/82（42.7%） 155/237（65.4%） <0.001

HP 未檢測 1/2（50.0%） 4/9（44.4%） 0.808

消失率：上腹痛消失的受試者人數(shù)/七蕊胃舒或三九胃泰組的亞組受試者總數(shù)。以下是主要療效指標(biāo)的結(jié)果總結(jié)：七蕊胃舒組的上腹部疼痛消失率明顯高于對(duì)照組，且七

蕊胃舒組的療效優(yōu)于三九胃泰組，且在用藥兩周后逐漸顯現(xiàn)。尤其對(duì)于中度上腹痛、胃鏡下 1、

2 級(jí)紅斑、胃鏡下 2 級(jí)糜爛和 Hp 陰性患者，七蕊胃舒組對(duì)上腹痛消失率的療效更為明顯。

以下是次要療效指標(biāo)的結(jié)果。七蕊胃舒膠囊組給藥 28 天后的中醫(yī)癥狀評(píng)分明顯低于三九

胃泰組（表 4， p<0.05），且七蕊胃舒組中醫(yī)癥狀改善明顯優(yōu)于三九胃泰組。與基線數(shù)據(jù)相比，

七蕊胃舒組的中醫(yī)證候總分下降更為顯著（p<0.05）。給藥 28 天后，357 名受試者的中醫(yī)證候

有效的為 192 名，試驗(yàn)組總有效率為 53.8%，120 名受試者中有 48 名，對(duì)照組總有效率為 38.3%

（p<0.05），因此試驗(yàn)組第五次就診時(shí)的中醫(yī)證候總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組（圖 3）。

表 4 第 5 次就診時(shí)中醫(yī)證候總分

中醫(yī)證候總分 指標(biāo) 三九胃泰 七蕊胃舒

基線組間比較 中位數(shù) 11.00 11.00

平均數(shù) 11.07 10.98

（SD） （3.26） （3.16）

P 值 0.849

第 5 次就診組間比較 中位數(shù) 4.00 3.00

平均數(shù) 4.54 3.13

（SD） （3.92） （2.93）

P 值 0.002

第 5 次就診和基線之間的差異 中位數(shù) 6.00 8.00

組間差異比較 平均數(shù) 6.58 7.78

（SD） （4.16） （3.88）

P 值 <0.001 <0.001

前后差值組間比較 P 值 0.002

95%CI 0.35,2.06

第 5 次就診與基線變化率 中位數(shù) 0.63 0.77

平均數(shù) 0.60 0.71

（SD） （0.34） （0.28）

組間變化率比較 P 值 <0.001 <0.001

兩組變化率比較 P 值 0.003

95%CI 0.05,0.17

七蕊胃舒組和三九胃泰組服用 28 天后上腹脹消失率無顯著差異（p>0.05 圖 4a 和 b）。與

三九胃泰相比，七蕊胃舒膠囊在改善上腹脹方面沒有明顯優(yōu)勢（表 5）。

圖 3 七瑞胃舒組與三九胃泰組中醫(yī)證候有效率比較。 圖4 a 第5 次就診時(shí)上腹脹消失率；

b 從基線檢查到就診5，上腹脹的平均得分變化。

平

均

腹

痛

評(píng)

分

對(duì)照組 試驗(yàn)組 就診

試驗(yàn)組 對(duì)照組

試驗(yàn)組 對(duì)照組

未消失

消失

表 5 上腹脹消失率

就診 5 指標(biāo) 三九胃泰 七蕊胃舒 P 值

上腹脹消失率

不消失 n（%） 50 (45.5%) 117 (35.7%)

消失 n（%） 60 (54.5%) 211 (64.3%) 0.068

總數(shù)（缺失） 110 (10) 328 (29)

至于胃鏡檢查、病理檢查和 C-13 或 C-14 檢查所獲得的客觀指標(biāo)，七蕊胃舒膠囊和三九胃

泰組的療效相似。根據(jù)試驗(yàn)方案中次要療效指標(biāo)的治愈、明顯有效性、有效和無效標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)受

試者完成 28 天給藥后每次試驗(yàn)產(chǎn)生的客觀指標(biāo)進(jìn)行分類，相應(yīng)病例數(shù)和百分比詳見表 6。從

結(jié)果可以看出，七蕊胃舒組和三九胃泰組在胃鏡檢測到的粘膜糜爛和整體胃粘膜病變、組織病

理學(xué)檢測到的活動(dòng)性和慢性炎癥改善以及治療 28 天后受試者的 C-13 或 C-14 檢測到的 Hp 消除

方面沒有顯著差異。（p>0.05）。

表 6 在 V5 治療后，胃鏡下粘膜侵蝕和整體胃粘膜損傷的緩解或改善，組織病理學(xué)上的活動(dòng)

性和慢性炎癥，以及 C-13 或 C-14 根除 Hp 的情況。

項(xiàng)目 指標(biāo) 三九胃泰 七蕊胃舒

胃粘膜糜爛緩解 治愈 43（40.6%） 119（38.9%）

顯效 1（0.9%） 4（1.3%）

有效 17（16.00%） 51（16.7%）

無效 45（42.5%） 132（43.1%）

總計(jì)（脫落） 106（14） 306（51）

p 值 0.986

改善胃粘膜病變的總體

療效

治愈 6（5.7%） 21（6.9%）

顯效 11（10.3%） 27（8.8%）

有效 41（38.7%） 122（39.9%）

無效 48（45.3%） 136（44.4%）

總計(jì)（脫落） 106（14） 306（51）

P 值 0.936

組織病理學(xué)檢測活動(dòng)性

炎癥的改善

治愈 50（48.1%） 161（52.8%）

顯效 0（0.0%） 4（1.3%）

有效 9（8.6%） 16（5.2%）

無效 45（43.3%） 124（40.7%）

總計(jì)（脫落） 104（16） 305（52）

p 值 0.384

組織病理學(xué)檢測慢性炎

癥的改善

治愈 1（1.0%） 3（1.0%）

顯效 2（1.9%） 4（1.3%）

有效 12（11.5%） 39（12.8%）

無效 89（85.6%） 259（84.9%）

總計(jì)（脫落） 104（16） 305（52）

p 值 0.924

Hp 根除情況 變?yōu)殛幮?15 (14.2%) 47 (14.8%)

仍為陽性 35（33.0%） 89（28.0%）一直為陰性 52（49.1%） 168（52.8%）

未檢測 4（3.7%） 14（4.4%）

總計(jì)（脫落） 106（14） 318（39）

P 值 0.812

統(tǒng)計(jì)學(xué)：Fisher 精確概率法。

七蕊胃舒膠囊組與三九胃泰組無顯著性差異。C-13 或 C-14 檢測 Hp 的根除率，胃鏡下胃粘

膜糜爛和整體胃粘膜病變的治愈率，組織病理學(xué)上的活動(dòng)性炎癥和慢性炎癥（表 7，各 p>0.05）。

表 7 胃鏡下胃粘膜糜爛和整體胃粘膜病變的治愈率，組織病理學(xué)檢查的活動(dòng)性和慢性炎癥的

治愈率以及 C-13 orC-14 對(duì) Hp 的根除率。

就診 5 指標(biāo) 三九胃泰 七蕊胃舒 P 值

胃粘膜糜爛治愈率 未治愈 63（59.4%） 187（61.1%）

治愈 43（40.6%） 119（38.9%） 0.761

整體胃粘膜病變的治

愈率

未治愈 100（94.3%） 285（93.1%）

治愈 6（5.7%） 21（6.9%） 0.666

組織病理學(xué)活動(dòng)性炎

癥治愈率

未治愈 54（51.9%） 144（47.2%）

治愈 50（48.1%） 161（52.8%） 0.675

組織病理學(xué)慢性炎癥

治愈率

未治愈 103（99.0%） 302（99.0%）

治愈 1（1.0%） 3（1.0%） 1.000

Hp 根除率 其他 91（85.8%） 271（85.2%）

根除 15（14.2%） 47（14.8%） 0.874

比較噯氣、納呆少食等臨床癥狀，發(fā)現(xiàn)七蕊胃舒組療效優(yōu)于三九胃泰組，而口苦、口臭或

黏、嘈雜、泛酸等臨床癥狀兩組療效相似。然而，與基線檢查相比，兩組內(nèi)所有臨床單癥狀比

較均有顯著改善（p<0.05）。次要療效指標(biāo)的結(jié)果總結(jié)如下：服用 28 天后（服用 4 周）的中

醫(yī)癥狀總分和中醫(yī)癥狀總有效率，七蕊胃舒組明顯優(yōu)于三九胃泰組（p=0.002），而上腹脹、

胃鏡下的紅斑、糜爛、活動(dòng)性或慢性胃粘膜炎癥、幽門螺桿菌根除率等方面無顯著性差異

（p>0.05）。然而，胃鏡下的中醫(yī)證候積分、上腹脹、胃粘膜紅斑和糜爛評(píng)分均顯著低于基線

水平，胃鏡指標(biāo)也顯著改善。

3.3. 安全性分析

在 480 名受試者（安全性分析數(shù)據(jù)共計(jì) 473 名，試驗(yàn)組 355 名，對(duì)照組 118 名）中，188

名（39.8%）至少有一次不良事件（AE）。七蕊胃舒組不良事件發(fā)生率為 38.9%（138/355），

三九胃泰組為 42.4%（50/118）。兩組之間無顯著性差異（p>0.05）。在本研究中，七蕊胃舒

組的 8 名受試者因不良事件退出研究，三九胃泰組的 2 名受試者退出研究。本次試驗(yàn)中大多數(shù)

不良事件為輕度，七蕊胃舒組 123 例，占 34.7%，三九胃泰組 46 例，占 39.0%；七蕊胃舒組中

度不良事件 16 例，占 4.5%；三九胃泰組 6 例，占 5.1%；七蕊胃舒組有 3 例發(fā)生嚴(yán)重不良事件，

占總數(shù)的 0.9%，三九胃泰組無一例發(fā)生嚴(yán)重不良事件。不良事件的結(jié)果通常是癥狀改善或恢

復(fù)到測試值的正常范圍。在這些不良事件中，研究人員確定 4.2%（20/473）與試驗(yàn)藥物有關(guān)。

其中，3.9%的不良事件（14/355）與試驗(yàn)藥物有關(guān)，5.1%的不良事件（6/118）與對(duì)照藥物有

關(guān)（表 8）。研究人員確定的可能與試驗(yàn)藥物相關(guān)的常見不良事件包括血液 ALT、AST 和肌酐

輕度升高、大便形狀和大便頻率改變、腹痛以及月經(jīng)增加或減少。

試驗(yàn)期間共發(fā)生 3 起嚴(yán)重不良事件（SAE），其中七蕊胃舒組 2 例（慢性直腸炎 1 例，下

肢深靜脈血栓形成 1 例），三九胃泰組 1 例（腹瀉，停藥后 20 天發(fā)生）。研究人員確定他們

與試驗(yàn)藥物無關(guān)。

在本研究中，兩組與試驗(yàn)藥物相關(guān)的不良事件數(shù)量和發(fā)生率較低，且兩組之間無顯著差異。

兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。試驗(yàn)藥物對(duì)心臟（心電圖）、尿便常規(guī)（尿常規(guī)、尿糖、尿 RBC、

大便常規(guī)、大便隱血）血常規(guī)（血 WBC、RBC、HGB、PLT、GRA、LYM）凝血功能（PT、APTT、

TT、FIB）肝腎功能（AST、ALT、ALP、r-GT、Tbil、BUN、Scr）無明顯影響。結(jié)果表明，七蕊胃

舒膠囊具有良好的安全性。

表 8 不良事件（AE）、藥物不良反應(yīng)（ADR）和嚴(yán)重不良事件（SAE）的發(fā)生

項(xiàng)目

三九胃

泰例次

三九胃泰

發(fā)生人數(shù)

百分

比

七蕊胃舒

例數(shù)

七蕊胃舒

發(fā)生例數(shù)

百分

比

P 值

不良事件 70 50 42.4% 184 138 38.9% 0.516

藥物不良反應(yīng) 6 6 5.1% 15 14 3.9% 0.601

藥物無關(guān)不良

反應(yīng)

64 46 39.0% 169 127 35.8% 0.581

因不良事退出 2 2 1.7% 8 8 1.6% 1.000

因藥物不良反

1 1 0.9% 4 4 1.1% 1.000

應(yīng)推出

嚴(yán)重不良事件 1 1 0.8% 4 2 0.6%

藥物相關(guān)嚴(yán)重

不良事件

0 0 0 0 0 0 -因嚴(yán)重不良事

件退出

0 0 0 0 0 0 - 4、討論

中醫(yī)學(xué)的基本理論蘊(yùn)含著豐富的綜合思想，辯證思維正是中醫(yī)學(xué)的精髓，是經(jīng)過幾千年的

實(shí)證檢驗(yàn)和提煉而形成的。證（意為中醫(yī)證候）是中醫(yī)理論不可或缺的組成部分（Wang and

Dong，2017）。這是中醫(yī)學(xué)中具有千年歷史的關(guān)鍵診斷概念，定義為患者在疾病特定階段的

癥狀和體征模式（Cheng 等人，2014）。中醫(yī)對(duì)疾病的診斷是基于綜合征的模式，這揭示了哪

些治療方案是可行的，應(yīng)該給患者開處方（You 等人，2021）。醫(yī)院是中藥制劑發(fā)展的搖籃，

具有觀察臨床療效和進(jìn)行臨床驗(yàn)證試驗(yàn)的優(yōu)勢。大多數(shù)醫(yī)院中藥制劑是醫(yī)院著名老中醫(yī)經(jīng)過多

年臨床實(shí)踐后的經(jīng)驗(yàn)配方，或者是傳統(tǒng)中藥的經(jīng)典制劑。它具有臨床反復(fù)實(shí)踐、療效確切的特

點(diǎn)，也是新藥研究的重要來源。因此，醫(yī)院制劑已成為中藥制劑研發(fā)的重點(diǎn)（Hu et al.，2019）。

在醫(yī)院制劑的推廣和產(chǎn)業(yè)化方面有許多成功案例，如美國 FDA 臨床驗(yàn)證的第一個(gè)復(fù)方丹參滴

丸，以及“胃藥之王”三九胃泰顆粒，都來自醫(yī)院中藥制劑（He 等人，2019）。

醫(yī)院制劑經(jīng)過臨床安全性和有效性測試，價(jià)格低廉，但不能在其他醫(yī)院使用或在市場上銷

售。因此，醫(yī)院制劑的用量很小，發(fā)展受到嚴(yán)重限制。缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的臨床研究數(shù)據(jù)是阻礙醫(yī)院

制劑轉(zhuǎn)型的主要瓶頸。目前，中國的國際中成藥的市場份額只有 5%，而日本、韓國和美國的

企業(yè)從中國大量進(jìn)口中藥的原材料，控制著全球 90%的市場份額（Li 等人，2015 年）。

在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中，新藥研發(fā)的模式是“B 到 B”（從實(shí)驗(yàn)臺(tái)到床邊），但中藥療效的評(píng)價(jià)應(yīng)逐

步從臨床觀察上升到臨床驗(yàn)證研究。這意味著轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的另一種反向“B 到 B”（從床邊到長凳）

（Liu，2011）。中醫(yī)的優(yōu)勢-中藥是一種重要的干預(yù)工具，也是中醫(yī)藥現(xiàn)代化、產(chǎn)業(yè)化和國際

化的驅(qū)動(dòng)力。中成藥具有性質(zhì)穩(wěn)定、療效確切、毒副作用相對(duì)較小、服用、攜帶、貯存方便等

特點(diǎn)。西醫(yī)如果不使用中成藥，很難從中醫(yī)技術(shù)中獲益。研發(fā)一些臨床療效和安全性良好的醫(yī)

院制劑新藥，不僅有利于降低投資風(fēng)險(xiǎn)，而且有利于推廣和轉(zhuǎn)化醫(yī)院研究成果，最大限度地發(fā)

揮其特點(diǎn)和優(yōu)勢。因此，中成藥是利用、推廣中醫(yī)藥、傳播中醫(yī)文化的好方法。

新型冠狀病毒大流行給全世界人民造成了巨大損失。Lu 的研究證據(jù)表明，在治療和預(yù)防

2019 冠狀病毒疾病和呼吸道癥狀方面，廣泛使用了感染控制行為和現(xiàn)代藥物和中藥，尤其是

中國臨床指南中推薦的許多中藥制劑（Lu 等人，2021）。中醫(yī)藥不僅應(yīng)該在全世界的傳染病

治療中發(fā)揮作用，而且應(yīng)該在常見病和復(fù)發(fā)病的治療中發(fā)揮更大的作用。

本研究中的七蕊胃舒膠囊是一種治療慢性非萎縮性胃炎的中成藥制劑，屬于多發(fā)病。西醫(yī)

中用于消化器官的許多藥物都是從草藥中提取的，因此含有多種成分的草藥應(yīng)該能有效治療各

種消化系統(tǒng)疾?。∕otoo 等人，1995 年）。

七蕊胃舒膠囊由三七、大黃、枯礬、煅花蕊石組成。三七是植物三七的干燥根和根莖。大

黃屬大黃，是用酒炮制的大黃干根和假根?？莸\是一種硫酸鹽礦物，經(jīng)過加工和煅燒，主要含

有硫酸鋁鉀（KA（l SO4）2）。煅花蕊石是變質(zhì)巖蛇紋大理巖的煅燒產(chǎn)物，主要含有碳酸鈣（CaCO3）

和氧化鈣（CaO）。以上四種原料均按照《中華人民共和國藥典》（2015 年版）的相關(guān)規(guī)定進(jìn)

行了鑒定。

三七味甘微苦，性溫，屬肝胃經(jīng)。以化瘀止血、消腫止痛、祛痰止血、止血不留血瘀為主，

治療吐血、便血、瘀血、腫脹，擅長治療吐血、便血、瘀血、腫脹。用于痰瘀阻絡(luò)的胃痛。痰

瘀同治，治本。正如中國經(jīng)典名著《本草求真》（1769 年黃宮繡主編）所述，人們只知道止

血和止痛的作用，卻不知道疼痛是由血瘀引起的，血是由瘀散而止的，三七的氣味是苦而溫的，

可以在血液中辨析血瘀。據(jù)《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》（張錫純.1909 年編輯）記載，三七和煅花蕊

石制備的化血丹可治療吐血、血瘀、尿血及便血。三七和煅花蕊石都是止血和活血的圣藥，祛

瘀不傷新血。中國經(jīng)典名著《本草綱目》（1578 年李時(shí)珍主編）記載三七具有止血、散血、

止痛、治療嘔血、鼻出血、面部偏癱等功效。

枯礬酸澀，性寒，屬肝經(jīng)?！侗静菥V目》記載明礬：“吐下痰涎飲癖，燥濕解毒，追涎，

止血定痛，食惡肉，生好肉”。因此，枯礬幫助三七祛痰、止血、止痛是一種輔助藥物。煅燒

的花蕊石具有辛辣的性質(zhì)，進(jìn)入肝經(jīng)絡(luò)。據(jù)《本草綱目》記載，煅花蕊石“治一切失血損傷，

其功專于止血，能使血化為水”。大黃味苦，性寒，歸脾、胃、大腸、肝和心包經(jīng)。大黃的化

學(xué)成分有蒽醌類（蒽醌和蒽酮）、二苯乙烯、單寧等。大黃的一個(gè)作用是影響消化系統(tǒng)（Liang

et al.，2017）。大黃在中國醫(yī)學(xué)著作《血證論》（唐宗海.于 1885 年編著）中被描述為氣血并

用，是一種止血不留瘀的良藥。

七蕊胃舒膠囊的主要成分是三七，三七具有主要的治療作用；其他三種成分是輔助藥物。

聯(lián)合用藥可祛瘀化痰、止血、止痛。適用于胃痛、胃脹、嘈雜、吞酸、嘔吐、少食、舌質(zhì)紫黯、

舌苔黃膩、弦澀、黑便、西醫(yī)非萎縮性胃炎、糜爛出血性胃炎伴痰瘀證患者。

中國慢性胃炎的發(fā)病率已超過 60%（Du 等人，2014 年）。慢性非萎縮性胃炎是最常見的

慢性胃炎類型。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)胃腸病學(xué)分會(huì)制定的《中國慢性胃炎共識(shí)》（2017 年，上海），

慢性胃炎通過內(nèi)鏡檢查和胃粘膜病理學(xué)分為慢性非萎縮性胃炎和慢性萎縮性胃炎（CAG）。在

當(dāng)?shù)厝巳褐械幕疾÷事愿哂?Hp 感染率，而在中國 Hp 感染率約為 52.2%，其中慢性非萎縮性胃

炎占 49.4%。Hp 感染占慢性胃炎病例的 90%以上，是慢性非萎縮性胃炎最常見的病因（Sipponen

和 Maaroos，2015），如果不進(jìn)行有效治療，患者可能會(huì)出現(xiàn)上消化道癥狀，影響其正常生活

和工作，并可能發(fā)展為慢性萎縮性胃炎，這是胃癌的前體病變（Park 和 Kim，2015）。胃粘膜

的 Hp 感染是腸道和彌漫性胃癌（GC）以及導(dǎo)致組織損傷的慢性炎癥反應(yīng)的主要風(fēng)險(xiǎn)因素（You

等人，2006）。41 株幽門螺桿菌中有 22 株（53.7%）表達(dá) hopZ 基因（框內(nèi)基因；“狀態(tài)開啟”）。

因此，一項(xiàng)調(diào)查非萎縮性胃炎患者 HopZ 表達(dá)的研究發(fā)現(xiàn)，59%的患者 HopZ“狀態(tài)開啟” （Kennemann et al.，2012）。慢性非萎縮性胃炎的治療目的是改善這些癥狀并減少胃粘膜炎

癥，主要通過消除 Hp、抑酸劑（H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑）、胃粘膜保護(hù)劑、抗抑郁和

抗焦慮藥物。在西醫(yī)中，最常見的藥物是質(zhì)子泵抑制劑（PPI）和胃粘膜保護(hù)劑。由于多種原

因，標(biāo)準(zhǔn)的西藥治療無效，包括 Hp 耐藥性增加、患者依從性差以及 PPI 相關(guān)的副作用（Yue

等人，2021）。Hp 治療失敗的最強(qiáng)預(yù)測因素似乎是抗生素耐藥性（Fischbach et al.，2002）。

Li 的研究表明，在匯總的數(shù)據(jù)中，長期使用 PPI 與胃萎縮率增加相關(guān)。與三九胃泰組（13.3%）

相比，PPI 組胃萎縮的發(fā)生率更高（15.8%；具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），他們確定了 13 項(xiàng)研究，其中

包括 1465 名接受長期 PPI 治療的患者和 1603 名對(duì)照組（Li 等人，2017）。

所選擇的給藥方案和持續(xù)時(shí)間受到安全性和患者耐受性以及保持高依從性的擔(dān)憂的限制

（Graham 和 Fischbach，2010）。本研究沒有檢索到關(guān)于非萎縮性胃炎患者堅(jiān)持西醫(yī)治療的確

切數(shù)據(jù)，只發(fā)現(xiàn) 50 例慢性萎縮性胃炎患者出院 1 個(gè)月后的非干預(yù)組的藥物堅(jiān)持率為 68.0%

（Wang.J.H.，2019）。

根據(jù)包含受試者每天填寫的藥物信息的日記卡以及每個(gè)受試者的藥物分配和回收的詳細(xì)

記錄，本研究具有良好的藥物依從性，三九胃泰組為 98.3%（118/120），七蕊胃舒組為 96.9%

（346/357）。這可能與兩組胃不適癥狀消失或緩解、藥物耐受性良好、用藥后不良反應(yīng)減少

有關(guān)。與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組和對(duì)照組的服藥依從性沒有差異，兩組均表現(xiàn)良好。之前的一些

研究也表明，中醫(yī)藥治療慢性胃炎的療效優(yōu)于化藥治療，包括所有亞型，并且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的副

作用（Yan 等人，2019 年）。在東亞，中醫(yī)藥被廣泛認(rèn)為是治療慢性胃炎的一種替代方法（Qin

等人，2013；Tominaga 和 Ara kawa，2013）。本研究結(jié)果證實(shí)，在服用 28 天后，七蕊胃舒

膠囊在上腹痛消失率、中醫(yī)癥狀改善和中醫(yī)癥狀總有效率方面優(yōu)于三九胃泰。七蕊胃舒膠囊的

配方與三九胃泰完全不同，植物和礦物質(zhì)如何作用于胃炎以改善疾病癥狀的分子機(jī)制是復(fù)雜

的。一些研究試圖調(diào)查七蕊胃舒膠囊治療慢性非萎縮性胃炎的這些方面，以提高認(rèn)識(shí)。

關(guān)于七蕊胃舒膠囊的中藥藥理學(xué)，藥理學(xué)研究表明，從三七中分離出 100 多種化學(xué)成分

（Men et al.，2020），皂苷是三七的主要生理活性成分（Long，2013），其藥理作用主要是

（Yang et al.，2005）促進(jìn)血液循環(huán)、抗炎和鎮(zhèn)痛作用。三七總皂苷對(duì)家兔和大鼠實(shí)驗(yàn)性血栓

形成有明顯的抑制作用。靜脈注射可顯著抑制血管內(nèi)凝血擴(kuò)散、血小板計(jì)數(shù)減少和纖維蛋白降

解產(chǎn)物增加。三七總皂甙可減少卡拉膠誘導(dǎo)的炎性細(xì)胞和蛋白質(zhì)滲出的數(shù)量，以及急性炎癥、

炎性滲出和組織水腫引起的毛細(xì)血管通透性增加，以及晚期炎癥中的肉芽組織增生。此外，三

七總皂苷對(duì)化學(xué)和熱刺激引起的疼痛有明顯的拮抗作用，是阿片樣受體興奮劑，但無成癮副作

用。

在慢性萎縮性胃炎大鼠中，三七皂甙 R1治療以劑量依賴性方式降低血清白細(xì)胞介素（IL）

-1β和 IL-6 水平。此外，三七皂甙 R1 可顯著降低慢性萎縮性胃炎大鼠前列腺素（PG）E2、一氧

化氮合酶（NOS）和內(nèi)皮素（ET）水平的升高。三七皂苷 R1對(duì)慢性萎縮性胃炎有保護(hù)作用，是

一個(gè)多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、綜合性的過程（Luo 等人，2019）。Yu 的研究證實(shí)了 SHAD-B 在體內(nèi)外

的有效性，該提取物改善了 HCl/EtOH 誘導(dǎo)的胃炎癥狀 HangAmDan-B（HAD-B），其中包括三

七、蛹蟲草、青蒿、人參、牛黃、甘薯（Yu 等人，2013）。三七和阿司匹林通過血小板中的

AA/COX-1/TXB2 途徑增強(qiáng)阿司匹林的抗血小板作用，并通過胃粘膜中的 AA/PG 途徑減輕 ASA 相

關(guān)的胃損傷（Xi 等人，2021）。Li 的研究（Li 等人，2021）表明：三七根莖是三七的干燥根，

三七根莖皂苷單獨(dú)給予 Hp 細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其能夠以時(shí)間依賴性的方式誘導(dǎo) Hp 細(xì)胞凋亡和/或壞死。

游離和共軛蒽醌衍生物、單寧、二苯乙烯、酚苷和苯基丁酮是酒大黃的主要成分。在現(xiàn)代

藥理學(xué)研究中，單寧（如蒽醌衍生物和沒食子酸）是大黃中最有效的收斂和止血成分（Zhu 等

人，2016）。大黃中的龍膽大黃酸具有抗炎鎮(zhèn)痛作用，α-兒茶素和沒食子酸可增加血小板粘附

和聚集功能，發(fā)揮止血作用。大黃鞣質(zhì)可減少胃液分泌，降低胃液游離酸度。Chen 的動(dòng)物研

究表明，大黃可以顯著改善正常和出血性休克大鼠的胃腸灌注（Chen 等人，2000）。

煅燒法提高了明礬的干燥、吸濕、愈合潰瘍、止血和防腐以及抗菌作用?？莸\還可有效治

療現(xiàn)代醫(yī)學(xué)膽囊炎、膽石癥、腸粘連和其他急性腹部和胃腸炎疾病（Huang et al.，2010）。藥

物學(xué)研究表明（Jiang，2012），枯礬的主要藥理作用是收斂、抗炎和抑菌。

根據(jù)藥理學(xué)研究（Gong 等人，2013 年），煅花蕊石具有涂層富集和復(fù)合作用，以及制酸

止血作用、易碎和增加收斂固脫作用。此外，煅花蕊石主要含有碳酸鈣和氧化鈣，可以中和胃

酸，保護(hù)胃粘膜。煅燒后，花蕊石會(huì)增加鈣濃度。隨著血液中鈣濃度的升高，血管壁將變得緊

密，防止血漿滲出，促進(jìn)血液凝固。此外，經(jīng)過煅燒處理后，花蕊石中銅、鋅、鉛等有害金屬

元素的含量也顯著降低。

未來的研究包括以下幾個(gè)方面：1、七蕊胃舒膠囊治療慢性非萎縮性胃炎的分子機(jī)制尚未

完全闡明，這可能是我們?cè)谖磥硌芯恐行枰剿鞯膯栴}。我們也希望這項(xiàng)研究的結(jié)果能夠引發(fā)

對(duì)其療效機(jī)制的進(jìn)一步研究；2、未來的臨床試驗(yàn)應(yīng)采用大樣本隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)；

3、觀察長期用藥（如 8 周或 12 周）是否更有效地預(yù)防慢性非萎縮性胃炎復(fù)發(fā)；4、在未來的

研究中，應(yīng)進(jìn)一步調(diào)查成本-效果，以確定七蕊胃舒膠囊在療效和價(jià)格比方面是否具有藥代動(dòng)

力學(xué)優(yōu)勢（Liu 等人，2006 年）。

5、結(jié)論

作為一種傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)性制劑，本研究驗(yàn)證了七蕊胃舒膠囊的有效性和安全性。服用七蕊胃

舒膠囊的受試者具有良好的安全性和服藥依從性，尤其是在緩解上腹痛和治療濕熱瘀阻型慢性

非萎縮性胃炎的中醫(yī)證候方面。本臨床試驗(yàn)表明，七蕊胃舒膠囊可能為慢性非萎縮性胃炎濕熱

瘀阻證患者提供一種新的安全有效的替代藥物。

基金

感謝國家科技重大專項(xiàng)“重大新藥創(chuàng)新”（科技部國家重點(diǎn)新藥研制項(xiàng)目），項(xiàng)目編號(hào)

2018ZX09731-004 的資助。湖北省重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目，項(xiàng)目編號(hào)：2020BCA057。

作者貢獻(xiàn)及角色聲明

陳華芳：概念化、形式化分析、方法論、項(xiàng)目管理、軟件、監(jiān)督、寫作-初稿、寫作-審查和編

輯。

鞏陽：概念化、數(shù)據(jù)收集、調(diào)查、方法論、項(xiàng)目管理、資源、監(jiān)督、驗(yàn)證。

黃志軍：概念化、調(diào)查、方法、資源、監(jiān)督、驗(yàn)證。

趙剛：概念化、正式分析、方法論、項(xiàng)目管理、資源、監(jiān)督、驗(yàn)證、驗(yàn)證、撰寫-初稿、撰寫-審查和編輯。

陳志敏：概念化，方法論，軟件，寫作-原稿，寫作-評(píng)論和編輯。

曾耀明：數(shù)據(jù)整理、調(diào)查。

李慧臻：數(shù)據(jù)整理、調(diào)查。

胡運(yùn)蓮：數(shù)據(jù)整理，調(diào)查。

競爭性利益聲明

作者聲明，他們沒有已知的可能影響本文所述工作的相互競爭的財(cái)務(wù)利益或個(gè)人關(guān)系。

確認(rèn)書

作者感謝參與本臨床試驗(yàn)的 11 個(gè)中心的所有受試者和研究人員。本臨床試驗(yàn)由健民藥業(yè)

集團(tuán)股份有限公司資助。發(fā)起人為試驗(yàn)藥物和臨床試驗(yàn)研究費(fèi)用提供資金。

附錄 A.補(bǔ)充數(shù)據(jù)

有關(guān)本文的補(bǔ)充數(shù)據(jù)，請(qǐng)?jiān)L問 https://doi. org/10.1016/j.jep。2022.115341.